استعمال مضادات الاكتئاب في مكافحة الألم

 استعمال مضادات الاكتئاب في مكافحة الألم

إن الأدوية التي تعالج الاكتئاب فعّالة أيضا ضد الآلام المستمرة،

 فهي تقوّي الآليات التي تثبط انتقال الرسائل المسؤولة عن الألم.

<A.إسكاليير>

 

إن علماء الأدوية، في حرصهم المشروع والضروري على تصنيف الأدوية في فصائل كبيرة، يقومون بإعادة تجميعها وفقًا لخواصها. وهكذا تنتمي جميع الجزيئاتmolecules التي تخفض الألم إلى صنف مضادات الألم antalgic ـ (المسماة أيضا المسكّنات analgesic، أي التي تزيل الألم كليا). وتلحق الجزيئات التي يتم وصفها لمعالجة الأمراض العقلية بصنف الأدوية ذات التأثير النفسيpsychotropic.

 

ومع ذلك تمتلك بعض الأدوية خواص عديدة وتنتمي إلى عدة أصناف دوائية. ويشهد على ذلك الأسپرين الذي يعالج في الوقت نفسه الألم والحرارة معًا، وحتى الالتهاب أيضا؛ كما يمكنه تعديل بعض مراحل تخثر الدم. وهنالك مثال جديد يبدو أنه يغني قائمة هذه الأدوية ذات التوجهات المختلفة ألا وهو مضادات الاكتئاب ذات التأثير في معالجة الألم.

 

وفي عام 1957 تم إدخال الإيميپرامين imipramine في سوق الدواء، وكانت بنيته تشابه بنية الكلورپرومازين chlorpromazine، حيث جرى حينذاك اكتشاف فعله العلاجي ضد الذُّهانات psychosises، التي هي أمراض عقلية لا يعيها المريض، وتتصف بحدوث أذى عميق في الشخصية وبفقدان الاتصال بالواقع. وخلافا للكلورپرومازين، لم يكن الإيميپرامين يعالج الذهانات بل كان يؤثر في حالات الاكتئاب.

 

وكان ميلاد صنف جديد من الأدوية هو مضادات الاكتئاب antidepressant. ويأتي الإيميپرامين على رأس قائمة مضادات الاكتئاب المسماة ثلاثية الدورةtricyclic. وبعدها في عام 1960 اكتشف بأن الإيميپرامين يُسكّن الآلام المزمنة لبعض المرضى. وعلى الرغم من أن اكتشاف الخواص المسكنة لمضادات الاكتئاب لم يُحدث تلك الضجة التي حظيت بها خواصها المضادة للاكتئاب، فإنها أتاحت الفرصة للسريريين لتسكين آلام بعض المرضى المصابين بآلام مزمنة لم تتأثر بمضادات الألم المألوفة.

 

الأنماط المختلفة للآلام

تتميز المتلازمات المؤلمة التي تتصف بآلام مزمنة، عن المتلازمات التي تتصف بآلام حادة، بمدة تطورها. ففي الأخيرة، وعلى سبيل المثال، تنتهي الحالات الالتهابية الحادة، والصداعات والآلام العضلية والآلام التالية لرضح traumatismأو لمداخلة جراحية خلال أيام قليلة. غير أن الآلام المزمنة تدوم عدة أشهر وتكون مستمرة أو متقطعة وذات شدة ثابتة أو معاودة، ومن أصول وآليات مختلفة.

 

فما آليات الألم؟ هنالك ثلاثة أنماط من الآلام بحسب الآليات المسببة. إن سبب الآلام الحادة أو المزمنة، المسماة آلام ناجمة عن تلقي أذى مفرط nociception، هو تنبيه زائد للألياف العصبية التي تنقل الرسالة المؤلمة إلى النخاع الشوكي: الإشارات (التفريغات)، التي ترسلها عَصَبونات neurones النخاع حيث تنتهي هذه الألياف، عديدة. وهكذا فإن آلام الرَّثْيات الالتهابية هي آلام مزمنة ناجمة عن تلقي أذى مفرط.

 

وتنجم الآلام المسماة العصبية المنشأ إما عن آفات في الأعصاب المحيطية أو عن تلف في المراكز العصبية التي تنقل الرسالة المؤلمة أو تشرف عليها، كما هو الأمر في آفة النخاع الشوكي مثلا. وتظهر آفات الأعصاب المحيطية في مضاعفات الداء السكري خاصة؛ فهي اعتلالات عصبية محيطية. وتُدعى الآلامُ المُحَرَّضة أحيانا آلامَ النقل المعيب.

 

وإضافة إلى الآلام الناجمة عن تلقي أذى مفرط والآلام العصبية المنشأ هنالك الآلام النفسية المنشأ psychogenic التي تحدث من غير آفة ظاهرة. وهناك آلام أخرى تتسم بآليات مختلطة كما هو الأمر في الألم السرطاني الذي قد ينجم عن تلقي أذى مفرط مرتبط بالانضغاط الورمي وبالآفات العصبية. وتأخذ آلام الاعتلال العصبي نفسها في بعض الأحيان صفات أنماط الآلام الأخرى؛ مما يشير إلى ضيق حدود التصنيف المقترح.

 

الأدوية المضادة للألم

ولمعالجة هذه الأنماط المختلفة من الآلام تتوافر لدى السريريين أصناف عديدة من الأدوية، يتصدرها المورفين والأسپرين والپاراسيتامول. ومع العلم بأن المستحضرات الصيدلانية المتوافرة أكبر عددا، فإنها مشتقة جميعها من المركبات الثلاثة المذكورة وليس لها أي أصالة دوائية خاصة بها. إن فعالية هذه الأدوية الثلاثة معروفة، ويجب أن يُدَّخر المورفين للآلام الشديدة لا سيما الآلام الناجمة عن تلقي أذى مفرط، سواء أكانت حادة أم مزمنة. فإذا ما كان علينا ادخارها من أجل هذه الآلام، فيجب ألا نتردد في وصفها حينما يكون ذلك ضروريا.

[انظر: «Des doulers inutiles,» par R. melzack; Pour la Science, avril 1990.]

والأسپرين والپاراسيتامول فعالان ضد الآلام المتوسطة الشدة الناجمة عن تلقي أذى مفرط. وإذا كنا نعرف جيدا فعالية هذه المستحضرات وطرق استعمالها، إلا أن آليات تأثيرها لم تُفشِ بعد جميع أسرارها.

 

إن المورفين مضاد للألم، يؤثر في الجملة العصبية المركزية [وهي تضم الجملة النخاعية (الشوكية)spinal system أي النخاع الشوكي، والجملة فوق النخاعية أي المخ والمخيخ وجذع المخ]. فهو يثبط نقل رسائل الألم في عدة مستويات؛ إذ إنه يؤثر في النخاع كما أثبت ذلك < M .J .بيسون> وزملاؤه من الوحدة INSERM في باريس.

[انظر: «Morphine et douleurs rebelles,»

par J.-M. Besson; Pour la Science, juin 1988].

 

ويقلل المورفين انتقال الرسائل بين الألياف الواردة من المحيط والعَصَبونات الصاعدة التي تحمل الرسالة المؤلمة إلى المخ، كما يخفف أيضا احتمالات تنشيط الرسائل المؤلمة وإصدارها من قبل هذه العصبونات.

 

وقد يؤثر المورفين في المراكز المسماة فوق النخاعية، كالبصلة السيسائية مثلا. وعندما يوصف إعطاؤه في هذا المستوى فإنه يُنشّط الطرق البصلية النخاعية (الموصلة بين البصلة السيسائية والنخاع الشوكي) المسماة الطرق النازلة وهي التي تتصف بفعل مثبط؛ الأمر الذي يجعلها تسهم في تخفيف النقل النخاعي المؤلم. وأخيرا، يؤثر المورفين أيضا، وبمقادير ضئيلة نسبيا، في المراكز العليا كالمهاد thalamus ـ بل وفي قشرة المخ أيضا.

                                           الجملة المركزية

تنقل طرق الألم الرسالة المؤلمة أي المتلقية للأذى، من البؤرة المؤلمة (الجلد أو الأحشاء مثلا) عبر الألياف الواردة من الجملة العصبية المحيطية (في الأسفل واليسار) إلى النخاع الشوكي (في الأسفل واليمين) ومن ثم إلى المخ (في الأعلى واليمين). وتصل الإشارة المتلقية للأذى إلى الجملة النخاعية (أي النخاع الشوكي)، ومن ثم تساق إلى المخ في الطرق الصاعدة. وتستخدم مراكز عصبية مختلفة أو نُوَيّات nucleoli تابعة للجملة فوق النخاعية (البصلة السيسائية والمخ) كمحطات وصل للإشارة المتلقية للأذى. وتقوم الطرق البصلية النخاعية (الشوكية) النازلة بوصل البصلة السيسائية بالنخاع الشوكي، فهي تكافح الألم نظرا إلى تثبيطها انتقال الرسائل المؤلمة في النخاع.

 

وخلافا للمورفين يعدّ الأسپرين والپاراسيتامول مضادين للألم، يؤثران في الجملة العصبية المحيطية وفي البؤرة المؤلمة مباشرة. فمنذ اللحظة التي تظهر فيها آفة نسيجية عقب رضح أو التهاب، تنطلق مواد كيميائية كالهسْتامين والسيروتونين والبراديكينين والپروستاغلاندينات: تنشط أو تُحسّس متلقيات الأذى nociceptors وهي نقاط انطلاق الألياف الواردة التي تحمل الرسالة المؤلمة إلى الجملة العصبية المركزية. وبتحديد تأثير هذه الوسطاء الكيميائية يتم تخفيف الآلام الناجمة عن تلقي أذى مفرط.

 

وينجم التأثير المسكن للأسپرين بشكل خاص عن تثبيط تشكل الپروستاغلاندينات التي هي عوامل تحسيس. ولا يؤثر الأسپرين في الوسطاء الكيميائية الأخرى؛ وهذا ما يفسر كونه أقل تأثيرًا من المورفين الذي يؤثر في نقل السيالة العصبية على مستويات مختلفة. وإذا ما بدا أن للأسپرين آليات عمل أخرى، فإن تثبيطه لتركيب الپروستاغلاندينات يظل هو التعليل الأساسي لتأثيره المضاد للألم ولتأثيراته غير المرغوب فيها أيضا، كما هي الحال في الاضطرابات المَعِدِيّة: الپروستاغلاندينات تحمي المخاطية المعدية ويؤدي تثبيطها إلى تهيج (تخريش) هذه المخاطية.

 

وكان الاعتقاد السائد هو أن للپاراسيتامول آلية عمل الأسپرين نفسها. ولكن، نظرا إلى خلوّه من التأثيرات الثانوية غير المرغوب فيها ونظرا إلى أن العلاجيْن مختلفان تماما على المستوى الدوائي، يتزايد الاعتقاد بأن تأثيره لا يقتصر كالأسپرين على الجملة العصبية المحيطية، بل يتجاوزها أيضا إلى الجملة العصبية المركزية. فإذا لم يعد الپاراسيتامول مصنفا ضمن زمرة مضادات الألم المحيطية، فسيكون ذلك بمثابة ثورة دوائية صغيرة! ويميل اختصاصيو معالجة الآلام أساسا إلى إعادة النظر في التصنيف الثنائي الذي تتعارض فيه مضادات الألم المركزية ومضادات الألم المحيطية.

 

وهكذا تُسكّن هذه العلاجات بشكل خاص الآلام الناجمة عن تلقي أذى مفرط. ويخف فرط تدفق الألم، سواء عند منشأ الإشارة المتلقية للأذى أو خلال سيرها.

 

وبالرغم من هذه الترسانة من المواد تظل الآلام العصبية المنشأ غير الحساسة (أو قليلة الحساسية) عسيرة التسكين على مضادات الألم هذه، (ويتناقش اختصاصيو العالم أجمع حول الفعالية الكامنة للمورفين الذي اعتُبر حتى الآن غير فعال في هذا النوع من الآلام). وتفسِّر آليات ظهور الآلام العصبية المنشأ لماذا تكون مضادات الألم الفعالة غير مجدية ضد الآلام الناجمة عن تلقي أذى مفرط: السبب في ذلك هو أن الاضطرابات الناجمة عن آفة العصب متنوعة ومعقدة. فالمرضى المصابون بمثل هذه الآفات يبدون تربة ألمية مع نوبات أشبه بوخزات أو بتفريغ شحنات كهربائية.

 

آلام مختلفة قد يشعر بها المرضى المصابون بآلام حادة أو مزمنة: تنجم الآلام بتلقي أذى مفرط عن تنبيه مفرط للألياف الواردة التي تنقل إشارة تلقي الأذى من البؤرة المؤلمة إلى النخاع. فللرسائل المؤلمة الواصلة الى النخاع الشوكي ومن ثم إلى المخ ارتفاع في الشدة والتواتر غير اعتيادي. وتمثل الآلام العصبية المنشأ نوعا آخر من الآلام المزمنة، إذ تنجم عن تلف الأعصاب المحيطية الناقلة للرسائل الألمية أو عن تشوه المراكز العصبية كما هي الحال عند حدوث آفة ما في النخاع مثلا.

 

عند حدوث آفة نسيجية، إثر رضح traumatism أو التهاب، تتحرر مواد كيميائية كالسيروتونين، الهستامين، البراديكينين أو الپروستاغلاندينات. ويُنشّط السيروتونين والهستامين والبراديكينين متلقيات الأذى أو نهايات الألياف الواردة فيحرّض إصدار الرسائل المؤلمة. أما بالنسبة للپروستاغلاندينات، فإنها تزيد من حساسية متلقيات الأذى فتقوّي مفعول وسطاء الألم الأخرى.

 

وتنجم الآلام المستمرة عن خلل في الآليات التي تثبط الدفق العصبي المؤلم: يعود ذلك إما إلى تلف الألياف المحيطية التي تسهم في حس اللمس أو إلى خلل في وظائف الإشراف البصلي السيسائي، ويؤلف كل من الحالتين جملة مثبطة لنقل الرسالة المؤلمة.

 

إن هذه النوبات المؤلمة وصِفَتها الواخزة تقابل انطلاقات لشحنات تفريغ صادرة إما عن الألياف المؤوفة⁽¹⁾ الواردة نحو المركز أو عن العَصَبونات النخاعية. وتشابه هذه الشحنات أحيانا تلك التي تثير نوبات الصرع؛ مما يفسر استعمال بعض مضادات الصرع في مكافحة هذه الآلام.

 

ومع ذلك، كثيرًا ما يجد المعالجون أنفسهم صفر الأيدي أمام موضوع تسكين هذه الآلام، ويصبح الملاذ الوحيد هو وصف مضادات الاكتئاب التي تقوي عمليات الإشراف المثبطة للألم. وقبل أن نعرض آليات عملها، ينبغي التذكير بالأدلة الداعمة لأهميتها العلاجية في المتلازمات الألمية المزمنة.

 

للأدوية المألوفة المضادة للألم وفي مقدمتها الأسپرين والپاراسيتامول والمورفين آليات عمل مختلفة. يؤثر المورفين في الجملة العصبية المركزية إذ يثبط في النخاع انتقال الرسائل الصادرة عن الجملة المحيطية إلى المخ. ويؤثر أيضا في البصلة السيسائية (بتقويته فعالية الطرق النازلة) وفي المراكز العليا كالمهاد والقشرة. وبالعكس وبشكل عام، يؤثر الأسپرين والپاراسيتامول، في البؤرة المؤلمة من الجملة العصبية المحيطية مباشرة.؛ إذ يثبط هذان الدواءان تشكل الپروستاغلاندينات المحررة لدى ظهور أي آفة نسيجية. ومن المسلم به حتى الآن أن الپاراسيتامول يؤثر كالأسپرين في الجملة العصبية المحيطية، ولكن بعض التجارب الحديثة أظهرت أنه يؤثر أيضا في الجملة العصبية المركزية. وتؤثر مضادات الاكتئاب في النخاع وفي المراكز فوق النخاعية. ومازالت التأثيرات المهادية والقشرية بحكم الفرضيات (السهمان المنقطان).

 

إثبات فعالية مضادات الاكتئاب

إذا ما تجاوزنا الخبرات السريرية اليومية (إذ تُستعمل مضادات الاكتئاب في أنحاء العالم لتسكين الآلام المزمنة)، فإن مسوغات اللجوء إلى مضادات الاكتئاب في المتلازمات الألمية المزمنة ترتكز على مشاهدات سريرية وتَجْرُبِيّة (اختبارية)experimental. ففي خمسين دراسة سريرية، تمت معالجة بعض المرضى بمضاد للاكتئاب والبعض الآخر بمادة غُفْل placebo قُدمت على شكل مضاد الاكتئاب  نفسه ولكن من غير أن تحوي أي جوهر فعال.

 

لقد أظهرت الدراسات التسع والثلاثون التي خضعت لتحليل إحصائي شامل أن لدى المرضى الذين يعانون آلاما مزمنة سليمة فرصا في تسكين آلامهم بفعل مضاد الاكتئاب أكبر مما هي بفعل المادة الغُفْل. وقد عُرض سلّم للآلام مرقم من الصفر حتى العشرة على المرضى الذين طلب إليهم تقدير شدة ألمهم من بداية ظهور الألم إلى أقصى درجاته. وفي غالب الأحيان، إن المرضى المعالَج ألمهم بأحد مضادات الاكتئاب منحوا علامات أقل وضوحًا من علامات المرضى الذين أخذوا المادة الغُفْل.

 

وإضافة إلى ذلك أثبتت مضادات الاكتئاب فعاليتها في الحيوان، إذ بينت عدة مجموعات بأن مختلف مضادات الاكتئاب فعالة في مكافحة آلام حادة أو مزمنة. ولقد برهنّا في مخبرنا (مختبرنا) على أن إعطاء جرعات متكررة من مضادات الاكتئاب يزيد من فعالياتها ويسكن الآلام المزمنة.

 

وهكذا فإن بعض القوارض، التي تُظهر اعتلالا عصبيا neuropathy بإصابة العصب الوركي أو بسبب الداء السكري، تبدي أعراض ألم شبيهة بالأعراض التي يبديها الإنسان: إنها حينما تشعر بألم في إحدى قوائمها مثلا، تتجنب وضعها على الأرض. وحينما تعالج بمضادات الاكتئاب تتراجع الأعراض وتزول الوضعية المسماة: المضادة للألم. أي أن الحيوان يعود فيضع قائمته التي كانت متألمة على الأرض، ويزداد تحمله للمنبهات الألمية المطبَّقة: إنه يتحمل بشكل أفضل الضغط على المنطقة التي كانت مؤلمة قبل المعالجة.

 

وقد برهنت هذه التجارب كلها على أن مضادات الاكتئاب تُسكن المتلازمات المؤلمة السريرية و التجربية على حد سواء. ولكن إذا ما كنّا قد أكدنا وجود التأثير المضاد للألم، فهل ذلك لأن المادة قد أثرت فعلا في معالجة الألم ذاته أم لأن المريض شعر أنه في وضع أفضل لأن المادة المضادة للاكتئاب قد حسَّنت مزاجه؟

 

هل هو تأثير مضاد للاكتئاب أم مضاد للألم؟

إن اتصاف مادة ما بتأثير علاجي لا يعني بالضرورة اتصافها بتأثير دوائي (فارماكولوجي). وبناء على هذا فقد يكون لمادة غُفل تأثير علاجي ـ أي أن الألم يتناقص بفعل المادة الغفل فيقال أيضا بأن الألم حساس للمادة الغفل ـ مع أن هذه المادة مجردة من أي خاصة دوائية، وهي هنا الخاصة المضادة للألم. وقد تساءل اختصاصيو الألم فيما إذا كانت مضادات الاكتئاب تمارس فعلا نافعا في المتلازمات المؤلمة المزمنة من غير أن يكون لها تأثير مضاد للألم داخلي المنشأ. وقد يسهم عدد كبير من خواصها في تحسين حالة المرضى الذين يعانون ألما مزمنا، وبشكل خاص في حالة الفعل المضاد للاكتئاب المسمى أيضا المنعش الانفعالي⁽²⁾ thymoanaleptic.

 

وينتهي الأمر أحيانا بوجود المتلازمة الألمية المزمنة والمتلازمة الاكتئابية معا لتظهر عدة حالات: قد تُطلِق الآلام المزمنة حالةً اكتئابية عند بعض المرضى، وكثيرا ما يشعر بعض المرضى المكتئبين بآلام لم يكونوا ليشعروا بها لو لم يكونوا في حالة اكتئاب. وأخيرا قد يكون الألم المزمن تظاهرة عرضية لاكتئاب مقنّع، إذ تكشف عبارة «أنا متألم» عن وجود معاناة عميقة لتأخذ معنى «أنا في غاية السوء».

 

ومهما يكن الأمر، إذا كان أيّ تحسن في المزاج يُحدث تأثيرا مفيدا في تحمل الألم، فإن التأثير المنعش الانفعالي غير كاف لتفسير جميع الفوائد العلاجية التي تتمتع بها مضادات الاكتئاب المستعملة في معالجة الآلام المزمنة. ومن الثابت ظهور تحسن في حالة المرضى المتألمين غير المكتئبين يساوي التحسن الذي يظهر في المرضى المصابين بمتلازمة اكتئابية، كما يلاحظ بأن الآلام تتلاشى عند المرضى المتألمين والمكتئبين حتى ولو لم يتحسن مزاجهم. ولقد أهابت هذه النتائج بالسريريين للأخذ في الاعتبار بأن لمضادات الاكتئاب فعلين متميزين: أحدهما مضاد للاكتئاب والآخر مضاد للألم.

 

ومن جهة أخرى نستطيع القول بأن هذا التأثير المضاد للألم ليس سوى نتيجة للفعل المركّن⁽³⁾ الذي تبديه مضادات الاكتئاب أحيانا؛ إذ إن بعضها يؤدي إلى نقص في تيقظ المريض بل وقد تؤدي به إلى الوسن. وإذا كان الأمر على هذا الشكل فمعنى ذلك وجوب ازدياد فعالية مضادات الاكتئاب في مكافحة الآلام كلما ازداد احتواؤها على العنصر المركّن.

 

ويتوجب على الفعل المضاد للألم أن يقوى بارتفاع المقدار المعطى لأن التأثير المركّن يزداد بارتفاع هذا المقدار. بيد أنه لم يتم إثبات هذا الأمر: لا تتطلب الفعالية المضادة للألم المقادير المرتفعة جدا ولا يكون تأثيرها أفضل إذا ما أعطيت مع مضادات الاكتئاب ذات التأثير المركن الواضح. وهكذا، فإن لمضادات الاكتئاب مكوّنا مضادا للألم نوعيا، داخلي المنشأ.

 

طرق عمل مضادات الاكتئاب

بالرغم من اقتراح آليات مختلفة لتفسير الفعل المنعش الانفعالي لمضادات الاكتئاب، لم يتم حتى الآن البرهان على أي منها بدقة، وكذلك يجب الاكتفاء بفرضيات صادرة عن دراسات سريرية وتجربية للدلالة على تأثيرها المضاد للألم.

 

وتطرح دراسة آليات عملها سؤالين أوليين: أين موقع تداخل مضادات الاكتئاب مع الرسالة الألمية؟ وما الآليات الدوائية المشتركة في ذلك؟

 

إن آفة تجربية كهذه (في الأعلى واليمين) في الطرق البصلية النخاعية النازلة، تُبطل مفعول مضادات الاكتئاب. ويبرهن ذلك على أن تأثير هذه المواد يتطلب السلامة التامة لعصبونات الطرق النازلة المثبطة للألم.

 

لقد أَظْهرنا بأن مضادات الاكتئاب لا تؤثر في الجملة العصبية المحيطية، وهذا أمر منطقي بدئيا ما دامت تمارس فعلا مضادا للاكتئاب وتؤثر بالتالي في الجملة العصبية المركزية. ويبدو أن هذه المضادات تؤثر في الطرق البصلية السيسائية النازلة التي ذكرنا أنها تثبط الرسالة النخاعية للألم. وعندما تخرَّب هذه الطرق تجربيا experimentally عند الحيوان تفقد مضادات الاكتئاب فعلها المضاد للألم: لا غنى عن الطرق البصلية السيسائية من أجل فعالية مضادات الاكتئاب على الرغم من أننا لم نتوصل حتى الآن إلى إيجاد المواقع الدقيقة لهذا الفعل. فقد يكون هذا فوق النخاع وموضّعا في بعض نُوَيّات⁽⁴⁾ البصلة  السيسائية، لا سيما أن إعطاء بعض مضادات الاكتئاب قرب هذه النويات يسكن الألم.

 

وقد يكون ممكنا، مع ذلك، أن تؤثر هذه المضادات مباشرة في النخاع الشوكي:

حينما أُعطيت مضادات الاكتئاب داخل القِراب intrathecal الشوكي، أي في الجوار المباشر للنخاع الشوكي، ظهر أنها ذات فعالية وذلك في الحيوانات المصابة بآلام ناجمة عن اعتلالات عصبية من غير أن تعدّل مضادات الاكتئاب هذه من مقاومة القوارض السليمة للألم. ففي جميع هذه الدراسات علينا أن نكون متيقظين بالنسبة إلى النوعية الحيوانية المنتقاة؛ إذ يمكن لأي اضطرابات مزمنة أن تعدّل الوصلات في الجملة العصبية المركزية اللدِنَة وبالتالي فإنها تعدّل حساسية الجملة العصبية تجاه الأدوية. فمن هذه التجارب الحديثة العهد جدا يمكننا أن نستخلص بأن لمضادات الاكتئاب في الوقت نفسه فعلا (تأثيرا) فوق نخاعي وآخر نخاعيا مباشرا.

 

وبعد أن استعرضنا مواقع العمل الكامنة لمضادات الاكتئاب المستعملة كمضادات للألم يبقى علينا استقصاء الآليات الدوائية التي يمكن مواجهتها. تؤثر مضادات الاكتئاب في بعض المجموعات العصبية الوسيطة كالجملة السيروتونينية والجملة النورأدرينالية والجملة الأفيونية. وعلى سبيل المثال فإن بعض العَصَبونات من الجملة السيروتونينية المسماة العصبونات قبل المِشْبكية presynaptic تحرر السيروتونين في الفجوات المشبكية التي تفصلها عن العصبونات التالية المسماة بعد المشبكية.

 

ويؤثر السيروتونين المنطلق في العصبونات بعد المشبكية، فيما «تلتقط» العصبونات قبل المشبكية نفسها مرة أخرى نحو 80% من السيروتونين الذي قامت بتحريره. وهكذا يتم ضبط تركيز السيروتونين بتوازن دقيق بين السيروتونين المحرر والسيروتونين الذي أعيد التقاطه من العصبونات قبل المشبكية، علما بأن مضادات الاكتئاب تثبط التقاط السيروتونين مرة أخرى وبشكل أعم وحيدات الأمين التي تضم، إضافة إلى السيروتونين، النورأدرينالين والدوپامين بصورة يزداد معها تركيزها في الفجوة المشبكية.

 

تسكِّن مضادات الألم بتنشيطها عصبونات الطرق النازلة المثبِّطة. وهي تؤثر بشكل خاص في مجموعات ثلاث: مجموعة السيروتونين، ومجموعة النورأدرينالين ومجموعة الأفيونات. فالعصبونات السيروتونينية الفعل للطرق النازلة تحرر السيروتونين فيما تمنع هذه العصبونات إعادة التقاط السيروتونين المحرَّر بحيث يزداد تركيز هذا الوسيط العصبي في الفجوة المشبكية، علما بأن السيروتونين يثبط مباشرة أو بشكل غير مباشر تحرير ناقلات الألم بدءا من الألياف الواردة. وهكذا تخف شدة الرسالة المؤلمة. ويؤثر النورأدرينالين بالأسلوب ذاته (في الأعلى واليمين) وتؤثر وحيدات الأمين أيضا بشكل غير مباشر في العصبونات الداخلية (وهي عصبونات صغيرة وقصيرة) المتواجدة في القرن الخلفي للنخاع. فهي تنشط مثلا العصبونات الإنكيفالينية الفعل التي تثبط من جهة الرسائل الألمية المحمولة بالألياف الواردة وتقلص من جهة أخرى نشاط عصبونات الطرق الصاعدة. وهكذا فإن مضادات الاكتئاب تقوي تأثير المجموعات المضادة للألم الداخلية المنشأ.

 

ويمارس هذا التثبيط فعله في النخاع الشوكي في نهايات عصبونات الطرق النازلة التي تحوي عصبونات سيروتونينية الفعل ونورأدرينالية الفعل، وتكون هذه الطرق مثبَّطة. وتؤدي زيادة تركيز وحيدات الأمين إلى الإقلال من الرسائل المؤلمة.

 

وخلال حقبة طويلة نُسب إلى السيروتونين دور مهيمن في التأثير المضاد للألم لمضادات الاكتئاب، وبذلك ربما أُسيء تقدير النورأدرينالين. ويبدو أنه عندما تثبط مضادات الاكتئاب إعادة التقاط النورأدرينالين فإنها تمارس فعلا مضادا للألم واضحا بقدر وضوح فعل المثبطات النوعية لإعادة التقاط السيروتونين، العديمة الجدوى عند بعض المرضى، وربما كان أكثر وضوحا منها. ويوصى حاليا باستعمال الأدوية ذات التأثير المختلط التي تثبط إعادة التقاط السيروتونين والنورأدرينالين في الوقت نفسه.

 

لقد وُضعت في أوائل الثمانينات فرضية تُعزي إلى آلية شبيهات (نظيرات) الأفيونيات opioid المشاركةَ في التأثير المضاد للألم لمضادات الاكتئاب. فمن المعروف بأن المخ يحوي مواد مماثلة للمورفين يقوم الجسم بتركيبها بشكل طبيعي: هي المورفينات الداخلية المنشأ (الباطنية) endomorphines، كالإنكيفالينات enkphalines، مثلا، التي تتمتع هي نفسها بتأثير مضاد للألم. ويحوي المخ مستقبلات لهذه المواد الطبيعية. ولقد لوحظ بأنه عندما يتم حصر هذه المستقبلات يزول التأثير المضاد للألم لبعض مضادات الاكتئاب، وحتى ولو لم تتثبت مضادات الاكتئاب مباشرة على مستقبلات المورفينات الداخلية المنشأ، تُظهر هذه النتيجة بأن تلك المستقبلاُت تتدخل في وقت ما في سلسلة ردود الفعل التي هي في أساس الفعل المضاد للألم لمضادات الاكتئاب.

 

ويعتقد بأن مضادات الاكتئاب لا تتثبت على مستقبلات شبيهات الأفيونيات لأن التركيزات التي ينبغي التوصل إليها لتفعيل هذه المستقبلات هي أعلى بوضوح من تلك التي تمارس تأثيرا مضادا للألم. وبالمقابل فإنها تقوم بفعلها بشكل غير مباشر على عصبونات جملة شبيهات الأفيونيات الداخلية المنشأ، كالعصبونات الإنكيفالينية الفعل في النخاع، التي تشارك في ضبط الرسالة المؤلمة.

 

وهكذا يكون لمضادات الاكتئاب تأثير مضاد للألم مركزي لثلاثة أسباب على الأقل: تثبط إعادة التقاط السيروتونين وتزيد بذلك تركيزاته، وتمارس الفعل نفسه مع النورأدرينالين، وأخيرا تنشط بشكل غير مباشر مستقبلات شبيهات الأفيونيات الداخلية المنشأ. وليس عمل كل من هذه الطرق الثلاث محصورا بها فحسب، بل على العكس من ذلك فهي متكاملة في عملها. وفي الواقع، يمكن إزالة التأثيرات المضادة للألم للكلوميپْرامين clomipramine (وهو مضاد للاكتئاب يستعمل في معالجة المرضى الذين يشكون آلاما مزمنة)، إما بمناهض لمستقبلات السيروتونين أو بمناهض لمستقبلات شبيهات الأفيونيات (والمناهض يعاكس أفعال وسيط عصبي عن طريق احتلال مستقبلاته). ويكفي حصر أحد نوعي هذه المستقبلات حتى لا يكون للكلوميپرامين أي تأثير مضاد للألم. وهكذا، فإن تكامل جملتي الوساطة العصبية أمر لا غنى عنه.

 

ويبدو أن مضادات الاكتئاب تنشط الطرق البصلية النخاعية (الشوكية) في المستويين النخاعي أو فوق النخاعي، وذلك بتأثيرها في العصبونات السيروتونينية الفعل أو النورأدرينالينية الفعل التي تحويها تلك الطرق؛ الأمر الذي يزيد في نشاط العصبونات الإنكيفالينية الفعل إضافة إلى عصبونات أخرى. ومن الضروري إجراء دراسات متممة بغية التوضيح الدقيق لطرق عمل مضادات الاكتئاب ومجموعات الوساطة العصبية التي تتدخل في هذا الشأن. ولسوف تُعزّز المعرفة الدقيقة لهذه الآليات تحمل المسؤولية العلاجية تبعا للمَرَضِيّات pathology المختلفة.

 

الاستطبابات العلاجية لمضادات الاكتئاب

يسوّغ التأثير المضاد للألم الذي تتمتع به مضادات الاكتئاب وصفها في مختلف المتلازمات الألمية المزمنة، ومن بينها الآلام العصبية المنشأ لا سيما آلام الاعتلالات العصبية المحيطية التي كثيرا ما تُعطى فيها، وهذه الآلام ناجمة عن آفات عصبية ذات منشأ رضحي أو استقلابي أو خمجي أو سمي أو باضعinvasive، كما هو الأمر مثلا في الاعتلال العصبي الألمي للسكريّين أو الآلام المزمنة المرتبطة بداء المنطقة zona. وقد تحدُث أيضا آلام في الأطراف الشبحيةmembres phantoms، أي بعد فقدان أحد الأطراف، حيث تولّد العصبونات المتعلقة بالمناطق المفقودة إشارات في النخاع الشوكي والمخ، تُحدِث آلاما شديدة في الوقت الذي لم يبقَ فيه الطرف موجودا من الوجهة الواقعية.

 

وبحسب الدراسات ،التي أجريت على مصابين بهذه المرضيات المختلفة، تحسنت حالة 75% من الأفراد المعالجين بمضادات الاكتئاب، ولم تلاحظ أي ظاهرة من ظواهر التحمّل tolerance تطلبت زيادة الجرعة المعطاة.

 

وتوصف مضادات الاكتئاب أيضا، مع بعض النجاح، في معالجة أنواع الصداع، وعلى سبيل المثال في حالات الشقيقة، إذ تُباعِد بين النوبات وتخفف من شدتها ومدتها، ولكنها لا تؤثّر في خُمْس الحالات تقريبا. وقد تكون مضادات الاكتئاب فعالة أيضا ضد الآلام المستعصية (المعندة) obstinate ذات المنشأ المركزي  كتلك التي تلي بعض الحوادث الوعائية الدماغية مثلا.

 

وبناء على بعض الدراسات السريرية قد تستفيد الآلام الرثوية أيضا من المعالجة بمضادات الاكتئاب: كما هو الأمر بالنسبة إلى الآلام المفصلية الالتهابية المتعلقة بالتهاب المفاصل الرثياني polyarthritis rheumatoid والتهاب المفاصل الفقارية الملتصقة ankylosing spondylarthritis؛ وتنتمي هذه الأمراض إلى مجموعة الرثيات الالتهابية التي تعالج عادة بمضادات الالتهاب أو بمضادات الرثية أو بكليهما معًا.

 

ويبدو أن هناك مرضيات أخرى تتأثر أيضا بمضادات الاكتئاب وخاصة منها الآلام الليفية العضلية (وهي آلام منتشرة من منشأ غير معروف). وتكون الآلام السيسائية أقل تأثرا وتتطلب مقادير أكبر. والخلاصة، ففي الحالات التي لا يشفى فيها المصابون بآلام مفصلية شفاء تاما، فإن شكاواهم تقل، وفي الآلام الليفية العضلية تشير الأرقام (في سلّم تحديد مقدار الألم) إلى تناقص النقاط الألمية واختفاء اضطرابات النوم.

 

ومضادات الاكتئاب، التي تطلق عليها منظمة الصحة العالمية صفة المسكنات المرافقة، كثيرا ما تستعمل لتسكين الألم السرطاني. ويلاحظ بأن المرضى الذين يتناولون جرعات مضادة للاكتئاب يصبحون أكثر تقبلا للأدوية الموصوفة لمعالجة الألم، فيمكن عندئذ الإقلال من مقدار هذه الأدوية وتأخير استعمال المورفين، بل وتتحسن الحالة النفسية للمرضى. وبشكل عام تتطلب معالجة الآلام المزمنة المختلفة بمضادات الاكتئاب مقادير أقل من تلك التي يتم وصفها في معالجة حالات الاكتئاب. وبالمقابل يحتاج الأمر إلى معالجة مديدة. إن مضادات الاكتئاب الأكثر استعمالا هي مواد ذات بنية ثلاثية الدورة tricyclicمشتقة من الإيميپْرامين لا سيما الكلوميپْرامين (®Anafranil ) والأميتريپتلين Laroxyl® ,  Elavil®) amitriptyline , ). وهذه الأدوية فعالة إلا أن لها، وللأسف، تأثيرات جانبية (جفاف الفم والإمساك وهبوط الضغط الذي يسبب التوعك). وهكذا فإن التحمل غير المُرْضي والفعالية المحدودة أحيانا لمضادات الاكتئاب المتوافرة، يسوغان القيام بالبحوث التي تُجرى حاليا.

 

وقد يكون لبعض الجزيئات التي تتفاعل داخليا بشكل مختلف مع وحيدات الأمين أو مع مجموعات أخرى من الوسطاء العصبية التي تسهم في مراقبة الألم، فائدتها الكامنة في معالجة الآلام المزمنة. ومع ذلك، فالاختبارات السريرية ضرورية لدعم النتائج التجربية الأولى. وحاليا، إن لم تكن مضادات الاكتئاب هي مضادات الألم الأعجوبة التي ينتظرها بعض المرضى المصابين بآلام مزمنة، فإنها تظل الملاذ العلاجي الأساسي الذي يجلب الراحة إلى أعداد من المرضى الذين لا يتأثرون بمضادات الألم المألوفة.

 

 المؤلف

Alian Eschalier

أستاذ علم الأدوية في كلية الطب و في المركز CHU بكليرمون ـ فيرّان ـ فرنسا.

مراجع للاستزادة 

D. ARDID, Effet antinociceptif des antidepresseurs : determination du niveau d’action et des mecanismes neurobiochimiques impliques, These de doctorat, Universite d’Auvergne,1991.

A. ESCHALIER, J. FIALIP, H. MARTY, Utilisation des antidepresseurs dans les syndromes douloureux, in Douleur et Analgesie, no 1, pp. 111-120,1988.

M. MAX, S. A. LYNCH, J. MUIR et al., Effects of Desipramine, Amitriptyline and Fluoxetine on Pain in Diabetic Neuropathy, in The New England J. Med., n° 326, pp.1250-1256,1992.

P ONGHENA, B. Van HOUDENHOVE, Antidepressant-induced Analgesia in Chronic non-malignant Pain : a Meta-Analysis of 39 Placebo Controlled Studies, in Pain, n° 49, pp. 205-220,1992.

S. H. SINDRUP, Treatment of the Symptoms of Diabetic Neuropathy, in Pain Digest, n° 3, pp. 7-14,1993.

Pour la Science N° 200 Juin 1994

(1)المصابة بآفة ما.                                (التحرير)

(2) thymo: سابقة لها معنيان؛ أولهما: ما له علاقة بغدة التوتة thymus (وهو معنى غير مقصود في هذا المقال). وثانيهما: ما له علاقة بالروح أو بالانفعالات (وهو المعنى المقصود هنا).

(3) مُرَكِّن sedative، مسكن analgesic، مهديء tranguilizer.

(4) نُوَيّة nucleolus.                         (التحرير)