عقاقير الحمض النووي الريبوزي المصممة خصيصًا للأمراض النادرة تخضع لاختبارات واسعة

بقلم جوسيلين كايسر

قبل ثلاث سنوات أذهل تيم يو Tim Yu، طبيب الأمراض العصبية، زملاءَه في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الوراثة البشرية American Society of Human Genetics (اختصارا: الجمعية ASHG) بأخبار أنه في غضون عشرة أشهر فقط طور فريقه في مستشفى بوسطن للأطفال Boston Children’s Hospital واختبر وأعطى دواءً مصممًا للطفرة الجينية Genetic mutation الفريدة التي تسبب مرض دماغي مميت لطفلة تبلغ من العمر سبع سنوات. وقد أثارت قصة ميلاسن Milasen (التي سميت على اسم الفتاة، ميلا Mila) الآمال في المزيد من العقاقير المُشَخْصَنِة Personalized المصنوعة من خيوط قصيرة من الحمض النووي الريبوزي (اختصارا: الحمض RNA)، والمعروفة بــ أوليغونيوكليوتيدات المضادة لاتجاه النسخ Antisense oligonucleotides (اختصارا: العقار ASO)، والتي يمكنها التغلب على عيوب الجين.

وفي اجتماع الجمعية ASHG الذي عقد على الإنترنت في أكتوبر 2021، شارك يو خبراً صادماً: توفيت ميلا في بداية 2021 – وهو دليل مأساوي على أنه بالنسبة إلى الأمراض التنكسية العصبية Neurodegenerative diseases، «من المهم التدخل مبكرًا»، كما قال في الجلسة.

لكن مجموعة يو وغيرها يُوسَّعون الآن استخدامات العقار ASO المُشَخْصَن، والمعروف بــ (n of 1) لأنه مصمم لمريض واحد فقط أو عدد قليل من المرضى. وقد تشكلت مؤسسة لتوفير الحمض الريبوزي RNA حسب الطلب مجانًا. هذا وتعمل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية U.S. Food and Drug Administration (اختصارا: الإدارة FDA) على تطوير إرشادات للاختبار والتصنيع ومراقبة نتائج العقاقير المُشَخْصَنة. وفي اجتماع الجمعية ASHG، وازن يو بين نتائج ميلا بقصة أكثر تفاؤلاً عن فتاة أخرى حصلت على العقار ASO المُشَخْصَن وأن مرضها مستقر في الوقت الحالي.

غالبًا ما يكون تطوير عقار لعلاج مرض وراثي مهمة تستغرق العديد من السنوات. ولكن بعد سلسلة جينوم ميلا، أدرك فريق يو أنه كان لديها جزءٌ إضافيٌ من الحمض النووي (اختصارا: الحمض DNA) في جين يسمى CLN7 الذي عطّل الحمض النووي الريبوزي المرسال (اختصارا: الحمض mRNA)، أو تعليمات بناء البروتين، الصادرة من الجين. وأدرك يو أنه من الممكن التغلب على هذا من خلال تصنيع العقار ASO سريعًا ليلتصق بالحمض RNA أثناء عملية نضوجه وتحويله إلى الحمض mRNA؛ مما يخفي العلّة حتى تتمكن خلايا ميلا من صنع البروتين تصنيعاً صحيح.

وقد تسابق فريق يو لإخضاع ميلاسين لاختبار السُمّية Toxicological testing للحصول على موافقة الإدارة FDA بموجب بروتوكول الاستخدام الرحيم Compassionate use protocol للظروف التي تهدد الحياة. وكانت ميلا ضريرة ولم يكن بمقدورها المشي دون مساعدة عندما حُقن العقار لأول مرة في سائلها النخاعي في أوائل عام 2018. على الرغم من أنه قد ساعدها، فعانت نوباتٍ أقلَّ واستعادت بعض القوة العضلية، إلا أن حالتها ساءت في النهاية. ولكن قصتها دفعت العديد من العائلات إلى طلب المساعدة من يو الذي يقدر أن 10 % إلى 15 % من الأشخاص المصابين بأمراض وراثية لديهم علة وراثية مشابهة للعلة الوراثية التي كانت لدى ميلا، والتي يمكن علاجها باستخدام العقار ASO المُشَخْصَن بما يطابق الخلل.

وكان من بينهم إيبيك كوزو Ipek Kuzu، المولودة في مارس 2017 وهي مصابة برنح الشعريات Ataxia telangiectasia (اختصارا: الحالة AT)، وهي حالة تنكسية عصبية ناتجة من خلل في جين إصلاح الحمض النووي DNA. وبدأت إيبيك بتلقي الحقن في العمود الفقري من العقار ASO المصمم خصيصًا لها في يناير 2020، عندما كانت تعاني فقط أعراضًا خفيفة، مثل تأخر الكلام. وبعد ما يقرب من عامين، لم تتفاقم مشكلات إيبيك. غير أن الأعراض الأكثر خطورة للحالة المرضية AT لا تظهر إلا في سن الخامسة. «لا يزال الوقت مبكرًا لإعلان النجاح»، كما قال يو في الاجتماع.

ووالد إيبك، محمد كوزو Mehmet Kuzu، واقعي: إذا لم تكن إيبك بحاجة إلى كرسي متحرك حتى سن المراهقة المتأخرة، بدلاً من سن تسع أو عشر سنوات المعتاد، فسيكون هناك فرق كبير جدًا»، كما يقول. وقد يستفيد الأطفال الآخرون أيضًا. وقد صادف يو أربعة أطفال يعانون الحالة المرضية AT لديهم الطفرة نفسها التي لدى إيبيك، وقال في حديثه عبر الإنترنت: «نحن مذنبون قليلاً بوصف هذه الأدوية بأنها فردية Individualized».

وبالمثل، في عام 2019، سارعت الشركة أيونيس فارماسيوتيكالس Ionis Pharmaceuticals، شركة للتكنولوجيا الحيوية، من خلال وضع خطوات تنظيمية لمنح جاسي هيرمستاد Jaci Hermstad البالغة من العمر 26 عامًا عقار ASO مخصصًا Custom لشكل من أشكال التصلب العضلي الجانبيAmyotrophic lateral sclerosis (اختصارا: التصلب ALS) النادر الوراثي المبكر. وقد كانت مريضة جدا عندما بدأ العلاج، وتوفيت في مايو 2020. ومع ذلك، بدأ عشرة مرضى آخرين يعانون الطفرة نفسها المسببة للتصلب ALS في الخضوع لحقن العقارASO ، ويسمى جاسيفوزين Jacifusen، وبعضهم ظهرت عليهم علامات التحسن الإكلينيكي (السريري)، كما يقول نيل شنايدر Neil Shneider، طبيب الأمراض العصبية من جامعة كولومبيا Columbia University، والذي يعمل مع الشركة.

وفي أبريل 2021 أطلقت الشركة أيونيس تجربة إكلينيكية على 64 مريضًا لاختبار الجاسيفوزين ومقارنته بعلاج غُفل (وهمي) Pacebo. ووسعت نطاق استخدام العقار ASO المخصص ليشتمل على المرضى الآخرين في تحمل التكلفة الطائلة لاختبار سلامة الجزيء في الحيوانات؛ ما يزيد على مليون دولار.

قد يكون العلاجُّ المبكر باستخدام العقار ASO المخصص أقلَّ أهمية للاضطرابات الوراثية غير التقدمية Nonprogressive. وتقود إليزابيث بيري-كرافيس Elizabeth Berry-Kravis، الاختصاصية بعلم الأعصاب من المركز الطبي بجامعة راش Rush University Medical Center، تجربة استخدام العقار ASO لعلاج متلازمة أنغلمان Angelman syndrome، والتي تسبب إعاقات ذهنية للأطفال. ويرتبط العقار بالحمض mRNA لبروتين يعمل على إيقاف تشغيل النسخة الأبوية من الجين المسمى UBE3A لتمكين تنشيط الجين وتعويض علل نسخة الأم.

وقالت بيري- كرافيس في اجتماع الجمعية ASHG، إنه في جميع المشاركين الخمسة، رأى فريقها تغييرات مذهلة، بما في ذلك اكتساب كلمات جديدة والنوم نوماً أفضلاً. فعلى الرغم من تحسن الأطفال الأصغر سنًا تحسناً كبيراً، إلا أن المراهقين قد استفادوا أيضًا. وقال بيري -كرافيس: «الخلايا العصبية كلها لا تزال موجودة، إلا أنها ليست موصلة توصيلاً صحيحاً».

وقد توقفت التجربة قبل عام؛ لأن الالتهاب حول موقع الحقن تسبب في ضعف مؤقت في الساق لدى المرضى، ولكنها استؤنفت خارج الولايات المتحدة بجرعة دوائية أقل. وحذر ستانلي كروك Stanley Crooke، الرئيس التنفيذي المتقاعد للشركة أيونيس، في اجتماع الجمعية ASHG من أنّ هذه الآثار الجانبية هي أحد العوائق المحتملة مع العقار ASO الذي
يحقن في النخاع الشوكي.

ومع ذلك، في يناير 2020 أنشأ كروك مؤسسة أن-لوريم n-Lorem Foundation لتسريع انتاج العقار ASO المخصص لطفرات الأمراض «فائقة الندرة» Ultrarare- التي يشترك فيها ما لا يزيد على 30 شخصًا، وهذا عدد قليل جدًا ليستحوذ على اهتمام معظم شركات الأدوية.

وتأمل المؤسسة بأن تبدأ العمل في أوائل العام مع أكثر من 35 أسرة وترجو علاج المريض الأول، وهو صبي يعاني اضطرابا في النمو ناتج من طفرة غير شائعة.

كما تنشط المجموعات الأكاديمية في العديد من البلدان بدراسة العقار ASO المخصص. ويحذر يو من أنه مع تقدم الباحثين في المزيد من العلاجات باستخدام العقار ASO) n-of-1)، يجب عليهم «تجنب التأمل بنجاحات كبيرة». ويقول محمد كوزو إنه حتى ولو كانت النتيجة غير مؤكدة، إلا أنها تستحق المخاطرة. مع مرض ابنته إيبك، «إذا لم نفعل شيئاً، فنحن نعرف ماذا سيحدث».

© 2021, American Association for the Advancement of Science. All rights reserved