التاكسويدات أسلحة جديدة ضد السرطان

التاكسويدات أسلحة جديدة ضد السرطان

يعكف الكيميائيون، الذين طوروا العامل المقاوم للسرطان والمسمى تاكسول، على اصطناع

عائلة من المركبات المشابهة له والتي قد تساعد يوما ما على قهر السرطان.

<C .K. نيكولاو> ـ <K .R. گاي> ـ <P. پوتيه>

 

منذ خمس سنوات فقط استأثرت المادة الكيميائية المعروفة بالتاكسول taxolبأبرز العناوين الرئيسية كإنجاز فريد في معالجة سرطان المبيض. ولم يكن هناك سوى عقبة واحدة تمثلت بالصعوبة البالغة في الحصول عليه. فقد كان على الباحثين استخلاص هذه المادة من لحاء شجر الطقسوس الپاسيفيكي Pacificyew (الطقسوس قصير الأوراق Taxus brevifolia) في سيرورة (عملية)process تنتهي حتما بقتل الشجرة. ومما كان يزيد في خيبة الآمال أكثر أن شجر الطقسوس بطيء النمو (ترتفع الشجرة الناضجة منه 25 قدما تقريبا)، وهي لا تعطي من اللحاء إلا كمية قليلة. وهكذا فإن شجرة تبلغ من العمر 100 عام لن يستفاد منها أكثر من غرام واحد من التاكسول، وهذه الكمية لا تعادل أكثر من نصف الكمية اللازمة للمعالجة مرة واحدة. كما أن أشجار الطقسوس المُنتِجة للتاكسول توجد في غابات شمال غرب الپاسيفيكي القديمة والفائقة التأثر، مما يعرض المنظومة البيئية ecosystem لأذى لا يمكن إصلاحه إثر حصد الأشجار المهدَّدة. ومع تناقص عدد أشجار الطقسوس الپاسيفيكي جادل المدافعون عن البيئة في طلبهم بحماية الأعداد القليلة المتبقية منها، في حين التمس المصابون بالسرطان وعائلاتهم المزيد من هذا الدواء.

 

إن معالجة السرطان بالتاكسول تتطلب تكرار التسريب (النقل) الوريدي، ويستغرق التسريب الواحد فترة قد تصل إلى ست ساعات. وتوضح الصورة امرأة في مركز وينشب للسرطان بجامعة إيموري وهي تتلقى التاكسول عن طريق الوريد لمعالجة إصابتها بسرطان المبيض. ويأمل الباحثون أن تكون مشتقات التاكسول التي تعرف بالتاكسويدات، أسهل إعطاء بالحقن البسيط أو حتى على شكل حبوب (أقراص).

 

أما اليوم فقد تغير محتوى العناوين الرئيسية حول التاكسول إلى حد بعيد. ففي عام 1994 صادقت إدارة الأغذية والأدوية FDA الأمريكية على استخدام التاكسول المصطنع جزئيا في المختبرات والمتوافر بكميات غير محدودة، في معالجة مختلف أنواع السرطان. وفي مطلع عام 1996 أعلن فريق من العلماء (تأسس في جامعة إيموري) النتائج المستمدة من دراسة واسعة أجريت حول الدواء. وبدلا من إبداء الأسف على ندرته أكد الباحثون فاعليته غير المتوقعة. فوفقا لهذه النتائج عاشت النساء المصابات بمراحل متقدمة من سرطان المبيض ممن عولجن بالتاكسول مع دواء آخر مضاد للسرطان فترة زادت 14 شهرا على الفترة التي عاشتها غيرهن من المريضات اللواتي تلقين معالجات أخرى. ويعتبر التاكسول حاليا أحد أهم الأدوية الواعدة في معالجة سرطان الثدي وسرطان المبيض. كما أثبتت دراسات أخرى فعاليته في معالجة سرطان الرئة والورم الميلاني melanoma. فكيف صار التاكسول، وهو العامل الذي كان في البدء مشهورا بندرته، مشهورا بوجوده القوي؟

 

تمثل قصة التاكسول درسا هاما عن الكيفية التي يكتشف العلماء من خلالها أدوية جديدة ويطورونها. فقد تعرَّف الكيميائيون في بادئ الأمر هذا المركبَ منذ نحو 30 عاما. ومنذ ذلك الوقت قام علماء البيولوجيا بتحديد كيفية عمله، فيما قام الأطباء باستكشاف ما يتمتع به من خواص شافية. كما يتابع العديد من الباحثين ـ وهذا يتضمننا نحن الثلاثة ـ مواجهة التحديات في تطوير عائلة كاملة من مركبات كيميائية شبيهة بالتاكسول ـ يطلق عليها التاكسويدات (أشباه التاكسول) taxoids ـ يمكن أن تصير في النهاية أسهل اصطناعا. وقد تتمتع إضافة إلى ذلك بفرص علاجية أفضل وأكثر مما يتمتع به الجزيء الأم، أي التاكسول.

 

اكتشاف التاكسول ثانية

على الرغم من أن الأهمية الدوائية للتاكسول تعود إلى الستينات، فإن الخواص الدوائية لشجر الطقسوس كانت معروفة منذ قرون. فقد سجَّل <يوليوس قيصر> في أحد كتبه السبعة ـ التي تحمل بمجموعها عنوان حول حروب الغال (الفرنسية) والتي نُشرت عام 51 قبل الميلاد ـ موت زعيم قبيلة الكاتوفُلْكَس الذي انتحر باجتراع شراب ساخن معد من لحاء شجر الطقسوس. كما أن القبائل الأمريكية الأصلية التي كانت تستوطن شمال غرب الولايات المتحدة الأمريكية، مثل الكينولت والمُلْتْنوما والنِّزْبِرْسي استعملت لحاء شجر الطقسوس الپاسيفيكي مطهرا ومجهضا ودواءً لمعالجة سرطان الجلد. لكن شجر الطقسوس لم يستلفت الكثير من الانتباه خلال السنوات المئة المنصرمة إلا منذ فترة وجيزة جدا. فعلى سبيل المثال، كانت شركات شمال غرب الپاسيفيكي لجمع الأخشاب تقوم وببساطة بحرق أشجار الطقسوس بعد الانتهاء من قطع وتنظيف أشجار الصنوبر والتنوب الباسقة التي تحيط بأشجار الطقسوس الأصغر حجما.

 

ولكن عالِم النبات <A. باركلي> الذي كان يعمل في الإدارة الأمريكية للزراعة عام 1962 استعاد شجر الطقسوس عبر رحلة طويلة وغير مباشرة باعتباره أنفس أشجار غابة شمال غرب الپاسيفيك. وفي ذلك الوقت أيضا، طلب المعهد القومي للسرطان (NCI) إلى الباحثين جمع العيِّنات من المصادر الطبيعية مثل النباتات والبكتيريا (الجراثيم) والأحياء البحرية، بهدف اكتشاف المواد التي قد يكون لها خواص دوائية مفيدة. وقد قام باركلي بجمع لحاء شجر الطقسوس الپاسيفيكي من غابة گيفورد بينشوت الوطنية التي تقع في ولاية واشنطن.

 

وانتهى المطاف بالنماذج التي جمعها باركلي من شجر الطقسوس إلى معهد تريانگل للبحوث في كارولينا الشمالية، حيث اكتشف اثنان من الكيميائيين هما <C .M. واني> و <E .M. وول> أن مزيجا يحوي لحاء شجر الطقسوس قد قتل الخلايا الابيضاضية المحفوظة صناعيا. وبحلول عام 1967 عزل (استفرد) واني و وول المكوِّن الفعال في هذا المزيج، وهو مادة كيميائية لم تكن معروفة من قبل، أطلقا عليها اسم التاكسول بسبب التشابه بينها وبين مجموعة من المركبات الكيميائية التي تُعرف بمركبات التاكسينات taxanes. وبسبب اكتشاف تلك المادة في نبات من جنس الطقسوس (وعلى الرغم من أن الاسم “تاكسول” مازال مستعملا على نطاق واسع كجَنيس (اسم عام) generic، فإن شركة بريستول-مايرز سكويب للأدوية قد سجلت “التاكسول” كاسم تجاري، وطلبت إلى الأوساط العلمية استخدام اسم “باكليتاكسيل” paclitaxel  بدلا منه.)

 

 

وفي السنوات التي تلت ذلك، كاد التاكسول يذوي ثانية في الغابات؛ إذ لم يعتبره المعهد NCI مركبا واعدا بصفة خاصة. ففي الاختبارات الباكرة بدا أن للأدوية الأخرى تأثيرا في معالجة السرطان يضاهي وربما يزيد على ما حقَّقه التاكسول، إضافة إلى ندرته وصعوبة الحصول عليه. وعلى الرغم من ذلك كله فقد تابع وول الدفاع عن التاكسول أمام المعهد NCI، مستندا إلى إيمان راسخ بما يتمتع به من إمكانات. وفي عام 1977 وافقت الإدارة على إجراء المزيد من التقصيات حول هذا الموضوع، وحتى بعد القيام بالمزيد من الدراسات لم يحقق التاكسول تميزا بين الأدوية المضادة للسرطان الخاضعة للاستقصاء.

 

نُبَيْبَاتٌ مِكْرَوِيّة صلبة

وما إن بدأت الجولة الثانية من الاختبارات في المعهد NCI حتى اكتشف اثنان من علماء الأحياء في كلية ألبرت آينشتاين للطب بولاية نيويورك حقيقة جديدة عن التاكسول. ففي عام 1978 أثبتت <B .S. هورْويتْز> وأحد طلابها أن التاكسول يقتل الخلايا السرطانية بطريقة تختلف عن الطرق التي تعمل بها جميع الأدوية حينذاك. وعلى امتداد السنوات العشر التالية استكشف فريق هورويتز تفاصيل الآلية التي يؤثر التاكسول بوساطتها في جسم الإنسان. وقد اكتشف الفريق بشكل خاص أن التاكسول يرتبط ببنى خلوية تعرف بالنُّبَيْبات المِكْرَويّة (الأُنَيْبِيبَات) microtubules التي تعد جزءا من الهيكل الداخلي للخلية، أو ما يسمى الهيكل الخلوي cytoskeleton.

 

وفي الحالة السوية تمثل النبيبات المكروية (المجهرية) مكونات مرنة ذات أهمية حاسمة في عملية الانقسام الخلوي ذات الفعالية المستمرة. فعلى سبيل المثال، تعد النبيبات المكروية من المكونات الرئيسية في الجهاز الخلوي الذي يعرف بالمغزل التفتُّلي mitotic spindle الذي يساعد على فصل الصبغيات (الكروموسومات) أثناء الانقسام التفتلي. وحالما يرتبط التاكسول بالنُّبَيبات المكروية، فإنها تصبح على درجة شديدة من السكون والاستقرار مما يستحيل معه انقسام الخلية. وبالتالي تموت الخلايا بمجرد أن تبدأ انقسامها. ولما كانت الخلايا السرطانية تنقسم بتواتر أكبر من الخلايا الصحيحة (السليمة)، فإن الدواء سيهاجم وبشكل رئيسي الأورام التي يتم فيها الانقسام الخلوي بسرعة فائقة. لكن بعض الخلايا التي تنقسم بسرعة مثل خلايا الدم البيضاء وخلايا الشعر قد تتأثر أيضا، مما يجعل التاكسول دواء لا يخلو من بعض التأثيرات الجانبية عندما يُستعمل لمعالجة السرطان. فعلى سبيل المثال، قد يكبت التاكسول الأجهزة المناعية للمريض، كما قد يؤدي إلى موت الأعصاب الحسية وقد يسبب الغثيان وفقدان الشعر.

 

وقد أثارت الأنباء التي تتحدث عن الطريقة غير العادية للتاكسول في مهاجمته للخلايا السرطانية أوساط البحوث العلمية. فالسرطان يميل بمرور الزمن لأن يصبح مقاوما للمعالجة. ولما كان التاكسول يقتل الخلايا الورمية بطريقة جديدة، فإنَّه قد يحمل الأمل للمرضى الذين لم يستجب مرضهم للمعالجات السائدة. وبحلول عام 1984 بدأ الأطباء في العديد من المستشفيات (المشافي) ـ ومنها معهد دانا فابر للسرطان في بوسطن ومركز جونز هوپكينز لعلم الأورام في بالتيمور ومركز سلون-كترنگ التذكاري للسرطان في مدينة نيويورك ـ المرحلة الأولى من تجارب سريرية (إكلينيكية) على البشر لتقييم سلامة التاكسول. وقد سجل <K .E. روينسكي> وزملاؤه في مركز جونز هوپكينز في أحد هذه التقصيات نتائج لم يسبق لها مثيل. فقد نجح التاكسول في إنقاص حجم الأورام أكثر من 30 في المئة من المرضى الذين سبق أن قاومت أورامهم المعالجة الكيميائية التقليدية، بل إن الشفاء التام قد سُجل لدى مريض واحد. وما لبثت الدراسات الأخرى أن رددت أصداء هذه النتائج، وسرعان ما انطلق التاكسول في حلبة سباق الأدوية.

 

إن صناعة التاكسوتير taxotere من مادة مركبة شبيهة بكل من التاكسول والتاكسوتير وتوجد في الأوراق الإبرية لشجر الطقسوس الأوروبي (ضمن المربع)، وفرت طريقة لإنتاج مركب شبيه بالتاكسول عبر عدد قليل من الخطوات. وقد عمل العلماء في المركز القومي للبحث العلمي بفرنسا على ضم لب core التاكسان وسلسلة جانبية صغيرة باستخدام تقانة تعرف بالاصطناع الجزئي. وعلى الرغم من أن تقانة الاصطناع الجزئي توافر طريقة سريعة لإنتاج كل من التاكسول والتاكسوتير، فإنها غير ملائمة ـ بالسهولة نفسها ـ لاصطناع أنواع متباينة من التاكسويدات.

 

(ولسوء الحظ فإن للتاكسول مساوئ محتملة قد تكون خطيرة؛ إذ عانى الكثير من الناس المعالجين به تفاعلاتٍ أرجيةَ (تحسسية) الشكل، ومات واحد منهم بسبب هذه الاستجابة. ولم يتضح بعد سبب هذه المضاعفات، إلا أن الأطباء عدلوا جرعة الدواء وكيفية إعطائه للتقليل من خطر التأثيرات الضارة. ومع كل ذلك، فإن التأثيرات الجانبية للتاكسول مازالت تزعج الأطباء ومرضاهم. لكن شأنه في ذلك شأن جميع أدوية المعالجة الكيميائية).

 

وبذيوع القصص التي تحمل الأمل عن المعالجة بالتاكسول وجد المعهد NCIنفسه بمواجهة تحديين؛ أولهما يتمثل بأن التاكسول على الرغم مما يبديه من فاعلية مدهشة، فقد كان بعيدا عن الكمال. لكن هذه المشكلة تعد نموذجية في كل دواء جديد. وآخرهما والأكثر غرابة، يتمثل بالنقص المستمر في مخزون التاكسول. وبالتالي فقد تمكن الأطباء خلال الفترة بين عامي 1984 و 1989 من إجراء عدد محدود من التجارب السريرية الشاملة. وفي عام 1989 وقع المعهد NCIمع الشركة بريستول-مايرز سكويب تسوية تسمح لها بإنتاج المركب لصالح المعهد مقابل حصولها على الدراسات السريرية التي أجراها. وسرعان ما بدأت الشركة بريستول-مايرز سكويب بحصدٍ واسع النطاق لشجر الطقسوس الپاسيفيكي، ولكنها توقعت أن مصادره لن تدوم إلا خمس سنوات. ولمواجهة هذا النقص الوشيك تدافع العلماء في العديد من الحقول العلمية مثل البستنة وعلم الغابات (الحراجة) والبيولوجيا الخلوية والكيميائية لإيجاد طرق جديدة لإنتاج التاكسول.

 

قهر قمة إيفرست الجزيئية

لقد أبدى الكيميائيون بشكل خاص اهتماما جديا بالتاكسول. فبالنسبة لهم كانت الجزيئات التي تعادل من حيث الحجم والتعقيد جزيئات التاكسول التي تتألف من 112 ذرة تثير إعجابهم سواء من الناحية الجمالية أو من الناحية العلمية. فبنيته المعقدة تمثل تحديا فريدا للباحثين (من أمثالنا نحن الثلاثة) المتخصصين في اصطناع المنتجات الطبيعية. وكنا ندرك أن مهمة اصطناع التاكسول ستكون مطولة وستستغرق سنوات من العمل، وأنه خلال تقدم المشروع سنصير أكثر فهما لما يتمتع به المركب من خصوصيَّات بنيويةidiosyncrasies، وأي أقسام تلك البنية ثابت (مستقر) أو هشّ بصفة خاصة، وكيف يتفاعل الجزيء مع المواد الكيميائية الأخرى. فمن شأن هذه المعلومات أن تساعد على أن تنصبّ استفساراتنا الرئيسية بإحكام حول الوظيفة الجزيئية للتاكسول داخل جسم المصاب بالسرطان. وفي النهاية، نأمل أن يفهم العلماء بنية التاكسول وكيفية ارتباطه المحكم بالنبيبات المكروية مما يمكنهم من تصميم أنماط خاصة من الأدوية الجديدة، تتمتع بفوائد التاكسول مع تأثيرات جانبية ضارة أقل.

 

وفيما بين عامي 1983 و 1993 كان أكثر من 30 فريقا للبحوث يناضلون من أجل اصطناع التاكسول أو مركبات أبسط مشابهة له. ولكن ثبت أن التاكسول جزيء بالغ الصعوبة لا يسهل تركيبه، حتى بدا في بعض الأحيان جزيئا لا يُقهر. وفي بادئ الأمر تحرى العديد من الفرق البحثية الطريقة المعروفة بالاصطناع الجزئي semisynthesis في محاولاتهم. وفي هذه السيرورة (العملية) يبدأ الكيميائيون بشكل رئيسي من نقطة تقع في منتصف طريق الاصطناع تقريبا. وبدلا من ضم الكثير من الأجزاء الصغيرة بعضها إلى بعض للحصول على الناتج النهائي، فإنهم يبدؤون باستخدام مادة شديدة الشبه بالبنية المطلوبة (وهي بشكل مثالي مواد رخيصة ومتوافرة بكميات كبيرة)؛ ثم بإدخال تعديلات طفيفة على تلك الجزيئات يحصلون على المركب المطلوب، ولا يتطلب ذلك سوى عدد قليل من الخطوات فحسب.

 

وفرت شجرة الطقسوس الپاسيفيكي المصدر الأصلي للتاكسول وهو العامل المضاد للسرطان.

 

وفي بداية الثمانينات، قام أحدنا وهو بوتيه (في المركز القومي للبحوث العلمية بفرنسا) بالتعاون مع <E .A. گرين> وزملائه (في جامعة جوزيف فوريه بكرينوبل) بإنجاز أول اصطناع جزئي للتاكسول. فقد لاحظ الباحثون إمكان تجزئة التاكسول إلى قسمين: المركز المعقد في الجزيء والذي يعرف بلب التاكسان taxane core، وبنية أبسط تركيبًا تعرف بالسلسلة الجانبية side chineوالتي ترتبط بلب التاكسان. وفيما كان بوتيه وزملاؤه يتفحصون الطقسوس الأوروبي (الطقسوس حامل ثمر العُلَّيْق (الباكاتي) T. baccata) بحثا عن مواد شبيهة بالتاكسول تبين لهم أن لب التاكسان يمكن أن يُعزَل من الأوراق الإبرية لهذا النبات، فوضعوا بعد ذلك تصورا لطريقة مباشرة لربط السلسلة الجانبية به. ولأن فريق العمل يحصل على لب التاكسان من الأوراق الإبرية التي تعود للنمو بعد قطافها، فقد أعطت هذه الطريقة الأمل في ألا يكون مَدَد التاكسول محدودا دائما.

 

وقد ثبت أن لهذا الأمل ما يبرره عندما أعلنت الشركة بريستول-مايرز سكويب عام 1993 عن توقفها عن حصد شجر الطقسوس الپاسيفيكي. فقد أقرت الشركة سيرورة تكفل الإنتاج التجاري للتاكسول؛ إذ قام كل من <I. أوجيما> (في جامعة ولاية نيويورك في ستوني بروك) و <A .R. هولتون> (في جامعة ولاية فلوريدا) ـ وبشكل مستقل عن الآخر ـ بتطوير تلك السيرورة. لقد استعمل كلاهما طريقة الاصطناع الجزئي، إلا أن السلسلة الجانبية والوسيلة التي استخدماها لربط هذه السلسلة باللب كانتا مختلفتين عن القصة (الرواية) الفرنسية.

 

من البداية

وفي حين أن بوتيه وگرين وباحثين آخرين قد ركَّزوا جهودهم على إنتاج التاكسول بطريقة الاصطناع الجزئي، فإن باحثين في أماكن أخرى ـ ومنهم اثنان منا، هما نيكولاو و گاي من معهد سكريپس للبحوث ـ قد استمروا في العمل بطريقة الاصطناع الكلي total synthesis. فباصطناع التاكسول من قطع بنائية بسيطة يكون بإمكاننا تعديل بنية المركب في أي موضع فيه، وبذلك يمكننا تركيب عدد من مشتقات التاكسول أو ما يُسمى التاكسويدات، التي قد يكون بعضها أرخص ثمنا وأكثر فعالية من التاكسول نفسه. وفي أوائل عام 1994 أعلنت رسميا مجموعتان، وفي وقت واحد تقريبا، عن تمكنهما من اصطناع التاكسول كليا؛ إذ نشر نيكولاو وگاي وزملاؤهما وللمرة الأولى نتائج عملهم في مجلة الطبيعةNature، في حين أعلنت مجموعة هولتون عن نجاحها الثاني في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية.

 

ولا بد عند القيام بأي اصطناع للتاكسول أن يؤخذ بالاعتبار التناظر المتأصّل (التناسق الصُّلبي) inherent symmetry، أو ما يُسمى الانطباقية (اليدوية)handedness، في المنتجات الطبيعية. فالمركبات التي تتمتع بهذه الخاصية ـ كما هي الحال في أيدينا ـ تماثل الواحدة الصورة المرآتية للأخرى. ونحن نشير إلى كل صورة مرآتية بأنها ممثولة (خيال) enantiomere. ولكن غالبا ما يكون بإمكان ممثولة واحدة إحداث تأثير في الجسم البشري. ومن هنا لم يكن من المستغرب أن يعتقد العلماء بأن إحدى صورتي التاكسول هي وحدها القادرة على مكافحة السرطان. ويمكن انتقاء الممثولة الصحيحة في مرحلة باكرة، وذلك بالبدء بالمواد الكيميائية ذات التركيب (الهيئة) المناسب، والمحافظة على هذا التوجه في كل مرحلة من مراحل الاصطناع. ومع ذلك، فإن أسلوب العمل هذا يقيد اختيارنا للمواد البادئة، وبالتالي يحد من حرية الحركة في الاصطناع. ولتجنب مثل هذه القيود وللمحافظة على حرية الاختيار في تركيب كلتا الممثولتين، لجأ فريقنا في معهد سكريپس إلى تقنية تعرف بالمَيْز resolution تتيح لنا التمييز بين الممثولتين، وعندها صرنا أحرارا في العمل بمزيج من الممثولتين، وفي انتقاء التركيب المناسب قُبَيْل نهاية الاصطناع.

 

وكتجديد إضافي لكفاءة الطريقة التي نتبعها، قمنا بتجميع (تركيب) التاكسول مستخدمين ما يُسمى الاصطناع بالالتقاء (الاصطناع المتقارب)convergent synthesis. وباستخدام هذه الطريقة يبدأ الباحث بالعديد من القطع الصغيرة ثم يربط بعضها ببعض للحصول على المنتج المطلوب. وبالمقابل، يتضمن الاصطناع الخطي linear تعديلا تسلسليا لمركب بدئي وحيد. ويُمكِّن الاصطناع بالالتقاء من إدخال وحدات بنائية مختلفة في أي مرحلة من السيرورة بسهولة تامة، في حين يكون انتقاء الوحدات البنائية أكثر تعقيدا في الاصطناع الخطي. وبهذا، صار بمقدورنا إجراء تغييرات صغيرة ومنهجية في اللب المركزي أو في السلسلة الجانبية للتاكسول.

 

ويلجأ الكيميائيون لإجراء مثل هذه التغييرات على بنية المركب بشكل روتيني لتقييم الكيفية التي تؤثر من خلالها البنية الجزيئية للدواء في فعاليته. فعلى سبيل المثال، لنتصور أن لدينا دواء افتراضيا وأن الاستعاضة عن زمرة الهيدروكسيل (HO-) بذرَّة الهيدروجين تقلّل من فعالية الدواء إلى حد كبير، فإننا نفترض عندئذ أن زمرة (مجموعة) الهيدروكسيل تؤثر مباشرة في تفاعل هذه المادة الكيميائية مع الجسم. واعتمادا على تلك المعلومة يكون بإمكاننا ـ نحن الباحثين ـ صنع جزيئات جديدة، وذلك بتغيير أو بحذف القطع التي إما أنها لا تؤثر في فعاليته أو أنها تسبب تأثيرات جانبية ضارة؛ أو ربما يعدل الباحثون القطع التي تقلل من فعالية الدواء أو يحذفونها بغرض تحسين ذلك الدواء.

 

فمثلا أنتج بوتيه وزملاؤه أول مركب جدير بالذكر من التاكسويدات وأطلقوا عليه اسم تاكسوتير Taxotere. ويختلف تركيب التاكسوتير عن تركيب التاكسول في موضعين، ولكن ولحسن الحظ فإن التاكسويد يقاوم نمو الأورام أيضا. ويستخدم الأطباء في اليابان وفي أوروبا التاكسوتير بشكل شائع علاجا لسرطانات الثدي والمبيض. وفي أواخر عام 1995 صادقت الإدارة الأمريكية للأغذية والأدوية على استخدام التاكسوتير لدى المصابات بسرطان الثدي النقيلي أو المُعَنِّد (المقاوم) على المعالجة الدوائية. ويبدو أن هناك فروقا دقيقة بين قدرتي التاكسوتير والتاكسول على معالجة أنواع معينة من السرطان. وسيتيح استخدامهما على نطاق واسع في التجارب السريرية للعلماء تحديد المميزات التي ربما يمتاز بها أحدهما عن الآخر.

 

وقدَّم نيكولا و گاي وزملاؤهما (في معهد سكريپس) صنفين مهمين من مشتقات التاكسول، قد ينتج منهما مستحضرات دوائية مهمة في يوم ما. فقد بسَّطوا أولا بنية التاكسول وأنتجوا (تاكسويد) يتسم بأنه أسهل اصطناعا من التاكسول نفسه، ولكنه ـ في التجارب الأولية ـ مازال قادرا على قتل بعض أنواع الخلايا السرطانية. وثانيا، فقد طورت المجموعة صنفا من التاكسويدات تختلف بنيته اختلافا طفيفا فيما يبدو أنه تلك المنطقة من التاكسول التي ترتبط بالنبيبات المكروية. ويستمر العلماء في جهودهم لتحسين فعالية التاكسول بإصلاح موضع الارتباط هذا، وبذلك يجعلون التاكسول أكثر كفاءة في الارتباط بالنبيبات المكروية وفي منع انقسام الخلايا.

 

تحسين التاكسول

وقد كنا نحن الثلاثة نتابع المحاولة لتجاوز أحد أهم العوائق الدوائية للتاكسول وهو عدم إمكانية إذابته في الماء: وهذه الخاصية تجعل إعطاء الدواء للمرضى أمرا صعبا ومعقدا. ويعطي الأطباء حاليا التاكسول بالحقن داخل الوريد على مدى ساعات عديدة. وقد سبب الوسط السائل المستخدم في هذه السيرورة، وهو كريموفور Cremophor El ، مضاعفات لدى بعض المرضى. وربما يكون المركب الذواب في الماء أسهل كثيرا في تداوله. هناك مركب من التاكسويدات التي طورها المعهد سكريپس يذوب في الماء وربما تكون تأثيراته الجانبية أقل.

 

وتتيح لنا التاكسويدات الأخرى المنْتَجة في المختبر (المخبر) إجراء فحص دقيق وبتفصيل أكبر للكيفية التي يرتبط بها التاكسول بالنبيبات المكروية. ولأن التاكسول نفسه مقاوم بشدة للذوبان، فقد حلل الباحثون ـ وبطريقة نموذجية ـ بنيته البلورية؛ أي الصلبة. ولسوء الحظ فإن الشكل الصلب لجزيء ما لا يعكس دائما وبدقة الطريقةَ التي يكون عليها ذلك المركب في البيئة المائعة للخلية. وبمراقبة الكيفية التي ترتبط بها التاكسويدات الذوّابة بالنبيبات المكروية، يمكننا إدراك أي قِطَع جزيئات التاكسويدات هي الأكثر احتمالا لأن تتفاعل مع الخلايا. ومن الواضح أننا إذا أردنا أن نعالج بنية التاكسول بهدف تحسين فعاليته فإننا نحتاج إلى معرفة كيفية حدوث هذا الارتباط ومكانه. وقد يصير بمقدورنا تعزيز قدرته على أن يعلق بالنبيبات المكروية وبالتالي على قتل الخلايا. وعلى أقل تقدير نحن لا نرغب في تغيير موضع الارتباط بشكل يُنقص من فعالية التاكسول.

 

من الواضح أن قصة التاكسول لم تكتمل بعد، لكنه في مجال اكتشاف أدوية جديدة فإن من النادر أن يصرخ المرء قائلا “وجدتها!” Eureka. وبدلا من ذلك قد تستغرق تلك العملية سنوات من البحوث المفصلة لتعيين كيف يعمل الدواء وكيف يمكن أن نحسِّن فاعليته. وبالنسبة للتاكسول، فقد حقق العلماء تقدما ملحوظا، ليس فقط بمعرفة طريقة إنتاج كميات كبيرة من المادة الدوائية النادرة أصلا، ولكن بإيجاد تطبيقات جديدة لاستخدامه في معالجة السرطان. وفضلا عن ذلك فقد تحولنا الآن إلى تحد جديد، وهو إصلاح بنية التاكسول إلى أن نجد دواءً أرخص ثمنا وأكثر فاعلية.

 

 المؤلفون

K. C. Nicolaou – R. K. Guy – P. Potier

يجمع بينهم الاهتمام بالتصميم الجزيئي وكيمياء المنتجات الطبيعية. إن نيكلاو الذي يشغل وظائف مشتركة في كل من معهد سكريپس للبحوث وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو، قد بدأ أبحاثه حول التاكسويدات عام 1992. فيما بدأ گاي دراساته للحصول على الدكتوراه في معهد سكريپس عام 1991، وبعد تخرجه سينتقل إلى مركز ساوث وسترن الطبي في دالاس. أما بوتيه فبدأ بحوثه حول التاكسول عام 1980 في المركز القومي للبحث العلمي في جيف-سر-إيفيت بفرنسا، حيث يشغل حاليا منصب المدير.

 

مراجع للاستزادة 

THE YEW TREE: A THOUSAND WHISPERS. Hal Hartzell, Jr. Hulogosi Communications, Eugene, Ore., 1991.

TAXOL AND TAXOTERE: DISCOVERY, CHEMISTRY, AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS. D. Guenard, F. Gueritte-Voegelein and P Potier in Accounts of Chemical Research, Vol. 26, No. 4, pages 160-167; April 1993.

AN OVERVIEW OF EXPERIENCE WITH TAXOL (PACLITAXEL) 1N THE U.S.A. R. C. Donehower and E. K. Rowinsky in Cancer Treatment Reviews, Vol. 19, Supplement C, pages 63-78; October 1993.

CHEMISTRY AND BIOLOGY OF TAXOL. K. C. Nicolau, W.-M. Dal and R. K. Guy in Angewandte Chemie, International Edition in English, Vol. 33, No. 1, pages 45-66; January 17, 1994.

TOTAL SYNTHESIS OF TAXOL. K. C. Nicolaou, Z. Yang, J. J. Liu, H. Ueno, P. G. Nantermet, R. K. Guy, C. E Claiborne, J. Renaud, E. A. Couladouros, K. Paulvannan and E. J. Sorensen in Nature, Vol. 367, pages 630-634; February 17, 1994.

Scientific American, June 1996