توقيت الولادة

توقيت الولادة^(*)

على نحو غير متوقع، وجِد في مشيمة⁽¹⁾ المرأة هرمون تبين أنه يؤثر

في توقيت الولادة. ويمكن لهذا الكشف، مع كشوف أخرى في

المجال نفسه، أن تفيد في إيجاد سبل للحيلولة دون الولادة المبكرة.

<R. سميث>

 

في غضون الأعوام الثلاثين الماضية صار العلماء أكثر براعة في إنقاذ الأطفال الخدج premature babies ـ الذين يولدون قبل الأسبوع الثامن والثلاثين من الحمل عوضا عن الأسابيع الأربعين، كما هي الحال عادة. ولسوء الحظ، فإن الأطفال الخدج الذين يكتب لهم الحياة غالبا ما يبتلون بصعوبات تنفسية وشلل مخي cerebral palsy وتعوّقات عقلية intellectual handicaps ومشكلات أخرى.

 

إن ما بين 6 و8% من عموم المواليد يولدون قبل الأوان، وربما يولد نصف هؤلاء مبكرا بسبب الخداج العفوي (التلقائي). لذلك يمكن، نظريا، للتدخلات التي تحول دون هذه الولادة أن تنقذ عددا كبيرا من الأطفال سواء من الموت والعجز الدائم مدى الحياة.

 

وعلى الرغم من ذلك، فقد فشلت الوقاية كلية. ويعود السبب في ذلك إلى أن العلماء ـ حتى عهد قريب ـ كان لديهم إلمام بسيط بالآلية الحيوية biologicalmechanism التي تضبط توقيت الولادة، وبالتالي كيفية منع هذه الآلية من العمل  على نحو غير ملائم.

 

وفي غضون السنوات القليلة الماضية اكتسب الباحثون في عدة مراكز، بما فيها مختبري في جامعة نيوكاسل بأستراليا، إدراكًا أكثر جلاء لضوابط توقيت الولادة. وبحصولنا على هذه المعلومات، فإننا في سبيل البدء باستكشاف أفكار جديدة مثيرة لتجنب الخداج وإرجاء الولادة إلى أن يصير الجنين ناضجا بدرجة كافية تمكنه من العيش والنمو خارج الرحم.

 

وفي الحقيقة، إن الآلية المكتشفة حديثا تحدد ما هو أكثر من لحظة الولادة الدقيقة. فهي تضبط أحداث الولادة: التغيرات في الرحم وفي عنق الرحم والتغيرات الأخرى التي تجعل المخاض ممكنًا. وتبلغ أحداث الولادة ـ التي تحدث عادة عند البشر في أسبوعي الحمل الأخيرين ـ ذروتها بالولادة.

 

نقطة الانطلاق إلى التقدم

إن التقدم الحديث في كشف كيفية ضبط أحداث الولادة استند إلى عدة تبصرات في هذه الأحداث نفسها. وبصورة خاصة، فقد عرف العلماء منذ زمن أن الرحم خلال معظم فترة الحمل هو أساسا عبارة عن كيس رخو مؤلف من خلايا عضلية ملساء غير مترابطة. ويسد هذا الكيسَ في الأسفل خاتمٌ محكم الإغلاق ـ هو عنق الرحم cervix ـ الذي يبقى قويا غير قابل للثني بفضل ألياف كولاجينيةcollagen 2  متينة. ويحافظ على هذه المظاهر البنيوية الپروجسترون progestroneوهو هرمون ستيرويدي تفرزه المشيمة في الدورة الدموية للأم منذ مطلع الحمل. علاوة على ذلك، تفرز المشيمة أيضا الأستروجين estrogen، الستيرويد الذي يعاكس فعل الپروجسترون ويعزز القدرة على التقلص.

 

يبدو أن توقيت الولادة عند البشر يخضع إلى حد كبير لمعدل بروتين تحرره المشيمة في الدورة الدموية لكل من الأم والجنين ويدعى الهرمون المحرر للموجهة القشرية corticotropin-releasing hormone (CRH). وقد تم كشف هذا «المنبه المشيمي» بقياس مستويات الهرمون في دم نحو 500 امرأة خلال مراحل حملهن. وبصورة عامة، فاللواتي كان لديهن أعلى المستويات في مرحلة مبكرة (حتى الأسابيع 16- 20) امتلكن أسرع المنبهات وكن الأكثر احتمالا للولادة قبل الأوان.

 

في بادئ الأمر تكون تراكيز أستروجين الأم منخفضة نسبيا، إلا أنها ترتفع بمرور الوقت. وتبدأ أحداث الولادة نموذجيا عندما ينحرف ميزان القوى بحيث يتغلب فيه الأستروجين والقوى الأخرى الداعمة للتقلص على تلك المثبطة لها.

 

والجدير بالذكر، أنه في حين ترتفع مستويات أستروجين الأم، تقوم خلايا من عضلة الرحم myometrium بتصنيع بروتين يسمى كونِّكسين connexin. ولا تلبث جزيئات الكونكسين أن تتحرك باتجاه غشاء الخلية لتشكل نقاط اتصال تربط بين خلية عضلية وأخرى كهربائيًا. وبترابطها على هيئة شبكة، تصبح الخلايا العضلية قادرة على القيام بتقلصات متناسقة. وفي الوقت نفسه، يحث الأستروجين خلايا عضلة الرحم على نشر أعداد كبيرة من مستقبلات receptorsالأوكسيتوسين oxytocin، وهو هرمون (يصنَّع في الدماغ) قادر على دعم قوة تقلصات الرحم وتحريض المخاض في رحم مستعد لتلقي الهرمون.

 

في الوقت الذي تستعد عضلة الرحم للمخاض، يحث الأستروجين أيضا على تشكل مواد كيميائية، تدعى الپروستاگلاندينات prostaglandins، بوساطة الأغشية المشيمية التي تعلو عنق الرحم. وتحرض الپروستاگلاندينات على إنتاج إنزيمات في عنق الرحم تهضم أليافه الكولاّجينية. وبذلك تحوِّل الإنزيمات عنق الرحم إلى بنية طيِّعة تتمدد تدريجيا، وتنفتح بالنهاية لدى ضغط رأس الطفل (الجنين) عليه إبان المخاض.

 

وبينما تحدث كل هذه التغيرات، يتشكل في الكظر (الغدة الكظرية)⁽³⁾ للجنين هرمون آخر هو الكورتيزول cortisol  الذي يؤمِّن امتثال رئتي الطفل للتغيرات الأخيرة الضرورية لتنفس الهواء. وعلى الأخص، فإن المستويات العالية من الكورتيزول تؤدي إلى إنتاج مواد تزيل الماء من الرئتين وتمكنهما من الانتفاخ.

 

 

وعلى الرغم من تجميع الباحثين معلومات حول دور الأستروجين في الولادة، فإنهم لايزالون في حيرة حول طبيعة التحول (في الجنين والأم) الذي يفعِّل إفراز الأستروجين المشيمي. ولأسباب عملية وأخلاقية، فإنه يصعب إلى حد كبير اجراء دراسة عن كثب للتبدلات الحيوية الكيميائية الحادثة في جسم الجنين البشري النامي وفي المشيمة وفي المرأة الحامل. لذلك تعمَّق علماء الأحياء وعثروا على عدة مفاتيح لحل لغز تنظيم الولادة في تجارب أجريت على ثدييات كبيرة أخرى، وبخاصة الغنم.

 

بزوغ منظومة الغنم

بحلول منتصف الثمانينات، كشفت مثل هذه الدراسات ـ التي رَادَها في البدء في عام 1960 <C.G. مونت ليگنز> (الشهير بمونت ليگنز) في مستشفى النساء الوطني⁽⁴⁾ بنيوزيلندا ـ الغطاء عن آلية التنظيم الأساسية عند الغنم. وتقوم الآلية نفسها بعملها في معظم الثدييات.

 

كشف ماكْلين النقاب عن وجود «منبه» يُضبط في

مطلع الحمل ويسيطر على سرعة تقدم هذا الحمل.

ففي نقطةٍ ما قرب منتصف الحمل عند النعجة، يبدأ الوطاء⁽⁵⁾ في دماغ الجنين النامي بإفراز هرمون يدعى الهرمون المحرر للموجهة القشريةcorticotropin-releasing hormone  CRH ، الذي يحرض بدوره النخامة pituitarygland، المتوضعة في قاعدة الدماغ، على إفراز هرمون موجهة قشر الكظر adrenocorticotropin hormone  ACTH  في الدورة الدموية للجنين. ويأمر الهرمون ACTHكظر الجنين بتصنيع الكورتيزول. وبدوره يأمر هذا الهرمون إنزيمات في المشيمة تحوّل الپروجسترون إلى أستروجين. وبالتالي، يتناقص إفراز الپروجسترون إلى الدورة الدموية للأم في حين يرتفع مستوى الأستروجين فيها. وعندما تصبح مستويات الكورتيزول في الجنين عالية جدا، فإنها تسهل أيضا من نضج الرئتين.

 

تختلف ضوابط الولادة في البشر عنها في الغنم. والجدير بالذكر أن معظم الهرمون CRH يأتي من المشيمة وليس فقط من دماغ الجنين. ويؤدي الهرمون CRH المؤثر في نخامة الجنين إلى تصنيع الكورتيزول من كظره، كما يحدث تماما لدى الغنم، إلا أن هذا الكورتيزول لا يحرض المشيمة على تصنيع الأستروجين المطلوب للولادة. عوضا عن ذلك، فهو أساسا يحث على نضج رئتي الجنين ويساعد على المحافظة على تصنيع الهرمون CRH من المشيمة. ويصنّع الأستروجين بعد أن يقوم كل من الهرمون CRH (من المشيمة) والهرمون ACTH (من نخامة الجنين) بتحريض كظر الجنين على إفراز سلفات دي هيدرو إپي أندروستيرون (DHEA-S) الذي تحوله المشيمة بدورها إلى أستروجين.

 

ويشكل الكورتيزول عند الشاة غير الحامل، كما في المرأة غير الحامل، قسما مما يعرف بمنظومة التغذية الارتجاعية السلبية⁽⁶⁾؛ إذ يقوم الكورتيزول بتغذية ارتجاعية للوطاء والنخامة (الغدة النخامية) ليكبح تحرير الهرمون ACTH ويحد من تصنيع الكورتيزول، مما يؤدي إلى بقاء مستويات الأخير ثابتة عوضا عن ارتفاعها اللامتناهي. ولكن قرب نهاية الحمل، يفتقر كورتيزول الجنين إلى هذا التأثير الكابح (لأسباب لاتزال مجهولة). ونتيجة لذلك، ترتفع مستويات الهرمونACTH  والكورتيزول في الجنين ومن ثم مستويات أستروجين الأم طوال الفترة الأخيرة من حمل الشاة. وفي النهاية تصبح مستويات أستروجين الأم مرتفعة لدرجة كافية ومستويات الپروجسترون منخفضة بقدْر كاف من أجل أن تبدأ أحداث الولادة.

 

ومما يدعو إلى خيبة الأمل، أنه على الرغم من ضم أجزاء هذا الهيكل المنهجي المنظم بعضها لبعض، فقد كشف العمل على البشر أن هناك ظاهرة مركزية لم تؤد عملها لديهم. فكما كانت الحال عند الغنم، ساعد الكورتيزول الجنيني على نضج الرئتين عند البشر، كما حدَّت الأدوية المشابهة للكورتيزول cortisol-likedrugs المعطاة لامرأة في حالة مخاض قبل الأوان من احتمال إصابة الطفل بصعوبات تنفسية. ومع ذلك، فليس للكورتيزول أي تأثير في الولادة، كما أنه لم يُحرِّض النساء الحوامل على الدخول في المخاض.

 

وتوحي الأدلة المتوافرة اليوم بأن الهرمون CRH يحث على إنتاج الكورتيزول الجنيني وتصنيع الأستروجين المشيمي ومن ثم الولادة، عند البشر والغنم على السواء. ولكن ما يلفت النظر ـ على الرغم من ذلك ـ هو أن معظم الهرمون CRH عند البشر يأتي من المشيمة لا من دماغ الجنين. إضافة إلى ذلك، يحرض الهرمون CRH على إفراز الأستروجين المشيمي بطريق مختلفة تماما عما هي عليه عند الغنم وعند معظم الثدييات اللارئيسية nonprimate mammals.

 

إن الأحداث المؤدية إلى المخاض تخضع لسيطرة دماغ الجنين عند الغنم ومعظم الثدييات الأخرى. فقرب منتصف الحمل، يبدأ وطاء الدماغ بإفراز الهرمون CRH، مما يؤدي إلى تحرير النخامة للموجهة القشرية الكظرية ACTH. وبدوره يحرض الهرمون ACTH كظر الجنين على إفراز مادة الكورتيزول، التي تدفع المشيمات المتعددة للشاة على تحويل الپروجسترون إلى أستروجين لا يلبث أن يدخل دم الأم. وحين يتوافر الأستروجين بمستويات عالية، تبدأ أحداث الولادة: إعداد الرحم وعنقه للمخاض والولادة. وفي الوقت نفسه، يعزز الكورتيزول نضج رئة الجنين.

 

«منبه» مشيمي بشري

لأول مرة في الثمانينات بدت التلميحات حول أهمية الهرمون CRH المشيمي في الولادة عند البشر. فمنذ أوائل ذلك العقد (الثمانينات)، قام <T. شيبازاكي> وزملاؤه (من كلية طب النساء في طوكيو) بالاكتشاف المذهل بأن مشيمة البشر تحتوي على الهرمون CRH. وَعُدَّ هذا الكشف مذهلا، لأنه كان يعتقد بأن الدماغ هو المنتج الوحيد له.

 

وفي الثمانينات أيضا، بينت فرق بحثية عديدة أن الهرمون CRH المشيمي ظهر في دم الأم وارتفع على نحو حاد قرب نهاية الحمل ومن ثم اختفى ـ وهي علامات تشير إلى أنه يمكن أن يؤدي دورا ما في الولادة. وفي النصف الأخير من عقد الثمانينات وجد أطباء سريريون (إكلينيكيون) في بريطانيا والولايات المتحدة الأمريكية على حد سواء، أن النساء اللواتي دخلن في مخاض مبكر كانت لديهن مستويات من الهرمون CRH  في دمائهن إبان الولادة أعلى من اللواتي فحصن في أسابيع الحمل نفسها من دون أن يضعن قبل الموعد.

 

للأستروجين عدة تأثيرات في الرحم وعنقه عند الثدييات الحوامل. ففي معظم فترة الحمل، يؤمن پروجسترون الأم ارتخاء خلايا عضلة الرحم وبقاء الألياف الكولاّجينية (الغِرَائية) القاسية محافظة على عنق الرحم بحالة متينة (التفصيل في يسار الصورة). وأخيرا، يؤدي الارتفاع الحاد لمستويات الأستروجين إلى نشر (عرض) خلايا عضلة الرحم لمستقبلات الأوكسيتوسين، وهو الهرمون الذي يأمر الخلايا بالتقلص إبان المخاض (التفصيل في الأعلى والأيمن). ويحث الأستروجين أيضا الخلايا على صنع الكونكسينات connexins التي تربط الخلايا كهربائيا بعضها ببعض، مما يسمح لها بالتقلص إبان المخاض على نحو متناسق. وفي الوقت نفسه، تؤدي المركبات الكيميائية المسماة الپروستاگلاندينات إلى تشكيل إنزيمات في عنق الرحم قادرة على هضم الكولاجين (الأسفل والأيمن). وهذه الإنزيمات تجعل عنق الرحم طيِّعا.

 

وفي الوقت نفسه تقريبا، انضم إلى مجموعتي طالب لنيل الدكتوراه، وهو طبيب شاب متخرج يدعى <M. ماكْلين>. وقد لجأ في أطروحته إلى اختبار أكثر دقة حول إمكانية الربط بين الهرمون CRH وبدء أحداث الولادة؛ إذ أخذ عينات من الدم من قرابة 500 امرأة طوال فترات حملهن، وعاير فيها الهرمون CRH ليرى ما إذا كانت مستوياته ذات علاقة بتوقيت الولادة. ومع أن المشروع استغرق بضع سنوات، فإنه بالنهاية وفي منتصف التسعينات أتى اليوم الذي تمت فيه التحاليل.

 

للوهلة الأولى لم تبد النتائج مذهلة؛ إذ أثبتت أن تركيزات الهرمون CRH في دم الأم تزداد مع تقدم الحمل. وأضاف الاكتشاف بأن المستويات ترتفع طوال فترة الحمل على نحو أُسِّيّ. ولكن عندما تفحَّصنا النتائج، تبين لنا شيء أكثر إثارة للاهتمام: فمقادير الهرمون CRH في الفترة الواقعة بين الأسابيع 16- 200 من الحمل (وهي أبكر فترة يمكن فيها كشف الهرمون CRH  بوسائلنا) تنبئ، على نحو تقريبي، بموعد ولادة المرأة. وما هو أبعد من ذلك، أن الأمهات ذوات المستويات الأعلى من الهرمون CRH كن الأكثر استعدادا للخداج، في حين كانت ذوات المستويات الأقل هن الأكثر احتمالا للولادة بعد تواريخهن المحددة.

 

وبكلمات أخرى، كشف ماكْلين النقاب عن وجود «منبه» clock يُضبط في مطلع الحمل ويسيطر على سرعة تقدم هذا الحمل. وأمكن قراءة المنبه (ولو بطريقة غير متقنة) بالنظر إلى مقدار الهرمون CRH في دم الأم. ويبدو محتملا الآن أن سرعة إنتاج الهرمون CRH  هي نفسها المسيطرة على مدة الحمل، على الرغم من أنه كان علينا في الوقت نفسه اعتبار أن تصنيع الهرمون CRHالمشيمي قد يكون مجرد منتَج ثانوي ومؤشر لسيرورة أخرى كانت هي المنسق الحقيقي لأحداث الولادة.

 

كانت النتائج مثيرة أكثر مما كنا نتوقع. ففضلا عن إضافة نظرة أساسية في ولادة البشر، أبرزت تلك النتائج إمكانية أنه بتقدير مستويات الهرمون CRH في مطلع الحمل نسبيا، صار بمقدور الأطباء تحديد النساء المهددات بالخداج العفوي. ويمكّن هذا التحديد من تنبيه أولئك الأمهات الحوامل إلى الحاجة إلى مراقبتهن عن كثب، وإلى ضرورة ولادتهن في أمكنة تتوافر فيها وحدات العناية المركزّة بالمواليد الجدد neonatal intensive care units. إضافة إلى ذلك، فالقدرة على العثور على نساء مهددات يتيح للعلماء إجراء محاولات منهجية systematic trials على معالجات وقائية حديثة، مقارنين بذلك نتائج إجراء المعالجة مقابل عدمها في مجموعتين متكافئتين من النساء المعروفات بكونهن مهددات بالخداج.

 

لم تُجْرَ تحاليل الهرمون CRH على نحو وتيري⁽⁷⁾ بعد؛ لأن الطرق المثلى للمعايرة والوقت الأكثر ملاءمة لإجرائها لايزالان، إلى حد ما، قيد التقويم. مع أن هذه التحاليل قد يمكن استعمالها على نحو جيد في المستقبل. ويجب أن أنوه إلى أن مستويات الهرمون CRH تختلف إلى حد بعيد بين امرأة وأخرى، وأن المستويات الطبيعية والمنخفضة لا تكفل الحماية من الخداج. ففي بعض الحالات، قد تؤدي عداوي (أخماج) infections الطفل وأحداث أخرى إلى الخداج حتى ولو كانت مستويات الهرمون CRH  غير مرتفعة بدئيا.

 

تبدو الطريق ممهدة لإيجاد اختبارات قادرة على

تحديد النساء الحوامل المهددات بخطر الخداج.

لماذا يعتقد كثير من الباحثين الآن بأن الهرمون CRH المشيمي يؤدي دورا مهما في ضبط توقيت ولادة البشر، وأنه ليس مجرد مؤشر إلى عملية منظِّمة أكثر فعالية فحسب؟ لقد كانوا متأثرين بدراسات كشفت إبان السنوات العشر الأخيرة عن وجود شلال جزيئي molecular cascade  يمكن أن يسمح لهذا الهرمون  أن يزيد مقدار الأستروجين المطلوب للولادة.

 

كيف ينظم الهرمون CRH أحداث الولادة

عندما أصبح جليا أن أحداث الولادة لدى البشر خاضعة لسيطرة سلسلة عمليات مختلفة عما هي عليه عند الغنم، بدأت عدة فرق بدراسة أقارب أكثر صلة بالبشر، وبالتحديد الرئيسيات اللابشرية nonhuman primates. وتعتبر التجارب على النسانيس apes والقردة monkeys أكثر تعقيدا من الدراسات على الغنم، إلا أن هذه الحيوانات هي الوحيدة التي تفرز مشيمتها ـ على غرار البشر ـ الهرمون CRH إبان الحمل.

 

في أواخر الثمانينات، اتجه فريقي البحثي وفريق بحث <S .R. گولاند> (من جامعة كولومبيا) ـ على نحو مستقل ـ إلى الرباح baboon (نوع من القردة). وقد وجد كل منا أنه على عكس مستويات الهرمون CRH التي ترتفع باستمرار عند النساء الحوامل، فإن مستويات الهرمون CRH ترتفع في الرباح بسرعة في مطلع الحمل ثم تهبط إلى مستويات معتدلة الارتفاع، وتظل ثابتة باقي فترة الحمل. وبدت لنا هذه النتيجة عديمة الفائدة، إلى أن كان أحد أيام عام 1996، عندما كنت جالسا في قاعة محاضرات المؤتمر الدولي لعلم الغدد الصم⁽⁸⁾International Congress of Endocrinology أتابع محاضرة عن تطور كظر الجنين قدمها خبيران رائدان في الحمل عند الرباح، وهما <D .E. البرخت> (من جامعة ماريلاند) و<J .G. پيپ> (من كلية طب شرق فرجينيا).

 

حتى ذلك الحين، كان علماء الإنجاب قد عرفوا أن كظر جنين الرئيسيات مختلف عما هو عليه في جنين الغنم ومختلف عما هو في البالغين من الغنم والرئيسيات. فعوضا عن كونه مقسما إلى لب مركزي وقشرة خارجية قادرة على إفراز الكورتيزول، فإن كظر جنين الرئيسيات لا يحتوي على منطقة لبية، وإنما يحتوي على قشرة ذات منطقتين، يتألف معظمها من منطقة داخلية تدعى المنطقة الكظرية الجنينية fetal adrenal zone. ولايزال الجزء الخارجي الأصغر من القشرة ينتج الكورتيزول، إلا أن المنطقة الكظرية الجنينية تُصنِّع هرمونا ستيرويديا ذا اسم يلوي اللسان: سلفات دي هيدرو إپي أندروستيرون dehydroepiandrosterone sulfate واختصارا DHEA-S.

 

وعلى عكس ما هو موجود عند الغنم أيضا، تفتقر مشيمة الرئيسيات للإنزيمات الحساسة للكورتيزول cortisol-responsive enzymes اللازمة لتصنيع الأستروجين من الپروجسترون. وعوضا عن ذلك، تقوم المشيمة بتركيب الأستروجين اللازم لأحداث الولادة من الهرمون DHEA-S  (تفسر هذه الفعالية عدم هبوط مستويات الپروجسترون في نهاية الحمل البشري كما هي الحال عند الغنم؛ لأن مشيمة البشر لا تستطيع تفكيك الپروجسترون لتصنيع الأستروجين، وبذلك يتابع الپروجسترون بقاءه، ويجد سبيله إلى الدورة الدموية للأم).

 

أشارت معلومات ألبرخت وپيپ إلى أن الحجم النسبي للمنطقة الكظرية الجنينية للرباح ـ مقارنة بحجم الجنين ـ نما بطريقة مثيرة. ففي حين بلغ الحجم النسبي ذروته لدى البشر والقرد الريصي (القرد الهندي) rhesus monkeyفي نهاية الحمل، فقد كانت عند الرباح في منتصف الحمل؛ ثم نمت المنطقة فيما بعد ببطء أكثر واختفت بعد الولادة.

 

وبينما كنت أشاهد شرائحهما، لاحظت أن النمط يشابه ارتفاع وهبوط الهرمون CRH المشيمي عند الرباح الحامل. فمن المرجح أن الهرمون CRHالمشيمي كان المسيطر على نحو مباشر وغير مباشر على إفراز الهرمون DHEA-S من المنطقة الكظرية الجنينية للرباح. هل يمكن أن يحدث الشيء نفسه عند البشر ويؤدي بالتالي إلى الارتفاع المتأخر لإفراز الأستروجين من قبل المشيمة؟

 

لم أعد أحتمل الانتظار لأبدأ اختبار هذه الفكرة، فحال عودتي إلى نيوكاسل بينت وزملائي بسرعة أن نسيج كظر الجنين البشري يحتوي على مستقبلات للهرمون CRH، وهو دليل على أنه قابل للاستجابة لإشارات آتية من هذا الهرمون. بعدئذ أثبتُّ مع كل من <B .R. جافي> و<S. ميزيانو> (من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو) أن خلايا المنطقة الكظرية الجنينية للبشر تستجيب فعلا للهرمون CRH بأن تقوم بتصنيع الهرمون DHEA-S وليس الكورتيزول. (وهي تصنع أيضا الهرمون DHEA-S استجابة للهرمون ACTHالآتي من النخامة).

 

أدوار أخرى للهرمون CRH

لكي يتم المخاض وأحداث الولادة عندما يصبح الجنين فقط مستعدا للحياة خارج الرحم، يجب على المسيطر الرئيسي على الولادة أن يضمن ليس فقط أن تكون مستويات الأستروجين عالية قبل الولادة فحسب، بل صُنْع ما يكفي أيضا من الكورتيزول لنضج الرئة. ويبدو أن الهرمون CRH  المشيمي يؤمن هذه المتطلبات أيضا؛ فكما ارتأى <جوزيف مجذوب> (من كلية طب هارڤارد)، يمكن للهرمون CRH المشيمي في الدورة الدموية للجنين أن يحرض فعلا على تحرير الهرمون ACTH  من نخامة الجنين وبالتالي حث الكظر على إنتاج الكورتيزول الضروري لنضج الرئة. وبعبارة أخرى، وُجد الهرمون CRH لينسق بين نمو الجنين والولادة، وبذلك يضمن استعداد الجنين للولادة عندما يبدأ المخاض.

 

ويُظهر بحث آخر أن للهرمون CRH ـ إضافة إلى تحريض إنتاج الأستروجين من قبل المشيمة وتصنيع الكورتيزول من قبل كظر الجنين ـ وظيفة أخرى هي تأثيره المباشر في الرحم وعنقه. وبفعل ذلك، يمكنه أن يعزز التغيرات التي يحدثها الأستروجين وأن يعوِّض أحيانا عن عدم كفاية إنتاج الأستروجين.

 

وعلى سبيل المثال، يمتلك فريق بريطاني دليلا على أن الهرمون CRH في دم الأم، مثله مثل الأستروجين، يرفع من تركيز الپروستاگلاندينات في عنق الرحم وييسر بذلك من ليونته. وأجرى باحثون في كل من بريطانيا وإيطاليا تجارب على شرائح من عضلة رحم بشري وتبينوا أن حضانتها مع الهرمون CRH يمكن أن تقوي التقلصات المحرَّضة بفعل مواد أخرى، بما فيها هرمون الأوكسيتوسين.

 

الضفادع تقدم دلالة تطورية

متى أصبح الهرمون CRH أول مرة ناظما رئيسيا لتوقيت الولادة؟ لا أحد يملك جوابا بعد، إلا أن اكتشافا حديثا في البرمائياتamphibians يشير إلى أن الهرمون CRH امتلك هذا الدور لفترة طويلة من الزمن التطوري. فالضفدع الغربي الرفشي القدم قاطن الصحراء يضع بيوضه في برك تتشكل من المطر. فإذا تقلصت البرك لقلة المطر، فإن الشراغف tadpoles الناتجة من هذه البيوض تتحول بسرعة إلى ضفادع صغيرة (الصف العلوي). أما إذا استمرت البرك، فإن الشراغف تنمو ببطء أكثر وتكبر قبل التحول(9) (الصف  السفلي). وقد وجد <J .R. دنڤر> (من جامعة ميتشيگان) أن تأثيرات البيئة تتم بتوسط الهرمون CRH ـ  الذي ينتج بمعدل أكبر في الفئة المحرومة من المطر. ويوحي هذا الكشف إلى أن الاعتماد على الهرمون CRH  للسيطرة على النمو يمكن  أن يكون قد تطور قبل ظهور الثدييات بفترة بعيدة.

 

علاوة على ذلك، فقد بين كل من <W .E. هيلهاوس> و<D. گراماتوبولوس> (من جامعة واريك في بريطانيا) أن نماذج مختلفة من مستقبِلات الهرمون CRHيمكن أن تظهر على خلايا العضلة الرحمية، وأن أخلاط هذه المستقبلات تتغير إبان الولادة. ففي مطلع الحمل، تُحدث المستقبلات المقيَّدة بالهرمون CRHتفاعلات داخل خلوية intracellar reactions  تدعم في الحالة الطبيعية ارتخاء خلايا العضلة. وتحرض، فيما بعد، المستقبلات المتوضعة على الرحم الماخض على التقلص.

 

ومع ذلك، ماذا يدفع المشيمة لصنع الهرمون CRH، وماذا يحدد مقدار إنتاجه؟ يبقى هذان السؤالان المهمان من دون إجابة. على كل حال، كشف <G .B. روبنسون> (من كلية الطب في جامعة سدني بأستراليا) أنه فور بدء المشيمة بتحرير الهرمون CRH، يمكن للكورتيزول أن يدعم استمرار إفرازه. ومن العوامل التي يمكن أن تدفع شخصا ما منذ البدء لتصنيع الهرمون CRH أكثر من آخر هي فوارق تغذية الأم في مطلع الحمل واختلافات دقيقة في التكوين الجينيgenetic makeup للخلايا المنتجة للهرمون CRH في المشيمة.

 

يبدو أن إنتاج المشيمة للهرمون CRH عند البشر ـ الذي يحدث منذ نحو الأسبوع الثاني عشر من الحمل ـ يبدأ ببطء؛ إذ يحرض في البدء المنطقة الكظرية الجنينية النامية على إفراز كميات ضئيلة من الهرمون DHEA-S، التي لا تلبث المشيمة أن تحولها إلى أستروجين. وفي الوقت نفسه يأمر الهرمون CRHالآتي من المشيمة، وربما من دماغ الجنين، قسما آخر من الكظر بإفراز بعض الكورتيزول في دم الجنين. ويحرض هذا الكورتيزول بدوره ـ كما اقترح مجذوب وروبنسون ـ تحريرا مشيميا للهرمون CRH مشكلا بذلك منظومة تغذية دفعيةfeed-forward لا يتوقف فيها إنتاج الهرمون CRH مطلقا. بل عوضا عن ذلك، تعمل الدارة⁽¹⁰⁾ من دون توقف. وعندما يتم تجاوز العتبات الحرجة critical thresholdsللهرمون CRH والأستروجين والپروستاگلاندينات وربما عوامل أخرى، يخضع  الرحم وعنقه لتغيرات عديدة ويبدأ المخاض.

 

تعقيد أكثر

على الرغم من ذلك، لايزال هذا السيناريو غير متكامل؛ إذ يمكن لعوامل أخرى غير دارة تغذية الدفع الأمامية الذاتية الدائمة⁽¹¹⁾ أن تؤثر في المخاض والولادة. فحجم الجنين قد يكون ذا شأن؛ إذ يمدد الجنين الناضج عضلة الرحم، ويمكن للتمدد أن يعزز قابلية استجابة العضلة للتحريض التقلصي.

 

ويمكن للوضع الغذائي للجنين أن يؤدي دورًا ما أيضا وذلك تبعا لاقتراح <C.I. ماكْميلّين> (من جامعة أديليد في أستراليا)؛ إذ ارتأتْ أن العوز الغذائي عند الغنم يمكن أن يعجل الولادة. ويمكن لهذا العوز أن يحدث عندما يكبر الجنين بينما تشيخ المشيمة. وقد لوحظ دليلٌ مؤيد لهذا الرأي عند البشر أيضا؛ فاليهوديات الحوامل اللواتي يصمن يوم كيپور yom kippur ـ وبذلك يخفضن من المدد الغذائي لأجنتهن ـ يبدين ذروة في نسبة الولادات. وهذه النسبة المرتفعة لا تلاحظ لدى النساء البدويات المفطرات في يوم كيپور ممن يقطن في المنطقة نفسها. ولربما كان الكرب stress الناجم عن عدم كفاية الغذاء يفعِّل لدى الجنين جهاز الكرب، الذي يشمل إنتاج الهرمون CRH  من الوطاء في دماغ الجنين. ويُتوقع أن يعزز تحرير الهرمون CRH من الوطاء مستويات الهرمون ACTHوالكورتيزول وبذلك يقوي فعالية دارة تحريض الولادة برمتها.

 

وحقيقة أن كلا من الأستروجين والهرمون CRH يمكن أن يعزز قابلية تقلص عضلة الرحم، توحي بتعقيد أكثر. فقد قدمنا تسلسلا واحدا لأحداث يبدو أنها تنظم الولادة، غير أن بعض نواحي آلية السيطرة قد تبدو زائدة على الحاجة⁽¹²⁾. فعلى سبيل المثال، قد يؤدي الأثر المباشر للهرمون CRH في عضلة الرحم دورا ثانويا معظم الوقت، ولكن دوره يصبح حاسما إذا ما ضعف تصنيع الأستروجين. وقد تعتبر هذه «الزيادة (الفضول) على الحاجة» أكثر من مجرد شبكة أمان. فكما أوضح <A .S. كاوفمان> (من معهد سانتافي)، إن الزيادة على الحاجة في المنظومات المعقدة تتيح لها أن تتطور. فإذا ما حدث تغير في أحد المسارات الزائدة وكان مؤديا إلى تحسين عمل المنظومة فإن هذا التغير سوف يكتب له البقاء. أما إذا كان التغير مضرا فإن مسارا آخر ـ وإن بدا غريبا دخيلا ـ يمكن أن يحول دون أن يصبح التغير مميتا.

 

ولشرح كيفية تطور المنظومة الناظمة للولادة عند البشر، فإنني أقوم مع زملائي (في نيوكاسل) بالتعاون مختبريا مع <J .E. ويكنگز> وآخرين (من المركز العالمي للبحوث الطبية في الگابون). ونحاول في هذه التجارب أن نحدد على نحو تقريبي متى اكتسبت الرئيسيات سيطرة على الولادة أكثر دقة من تلك التي تعمل في ثدييات أخرى. ونحاول أن نحصل أيضا على دليل يعلل حدوث هذا التغير.

 

على كل حال، هناك شيء واحد جلي. فالاعتماد على الهرمون CRH موجِّها رئيسيا للنمو له تاريخ تطوري طويل، يمكن أن يعود إلى زمن ما قبل انضمام الثدييات للبرمائيات والحيوانات الأخرى على الأرض. ولدى <J .R. دنڤر> (من جامعة ميتشيگان) دليل، على سبيل المثال، على أن الهرمون CRH  يؤثر في  السرعة التي تنمو فيها شراغيف الضفادع الغربية الرفشية القدم قاطنة الصحراء⁽¹³⁾ (Scaphiopus hammondii) وتتحول إلى ضفادع [انظر ما هو مؤطر في الصفحة 20].

 

وبقدْر ما تتضمنه أمور التطور من إثارة، فالسبب المهيمن لاستقصاء الولادة هو الوصول إلى سبل تحول دون الخداج. وقد قاد تحسن فهمنا للمنظومة المسيطرة عند البشر إلى سلسلة من الخيارات العلاجية.

 

إمكانات للتدخل

وفي هذا الصدد، فإننا نتحرى مع آخرين قيمة مثبطات الهرمون CRH في الوقاية من الخداج. وبالتعاون مع فريق <P .G. كروسوس> (من المعاهد الوطنية للصحة) وجدنا حديثا أن مضادات الهرمون CRH المسماة أنتالارمين antalarminيمكن أن ترجئ الولادة عند الغنم. فإذا ما ثبتت سلامة هذا المضاد وفعاليته عند الرئيسيات اللابشرية، فمن المؤكد أنه ستليها تجارب على الناس. فتجارب مضادات الأوكسيتوسين على البشر جارية، وتشير المعلومات الأولية على النساء إلى أن حاصرات الپروستاگلاندين⁽¹⁴⁾  يمكن أن تكون مساعدة أيضا.

 

ويستمر العمل أيضا على تعيين النساء المهددات من دون توقف. فإلى جانب تحري قيمة معايرة مستويات الهرمون CRH  في دم الأم، يبحث العلماء عن مؤشرات أخرى للخلل. ونقوِّم في مختبري حاليا ما إذا كانت الارتفاعات غير المرغوب فيها للإنزيمات المقوِّضة للكولاجين في عنق الرحم قادرة على تعيين الأمهات الحوامل اللواتي على وشك الدخول في مخاض مبكر جدا.

 

وكمعلومات عرضية مهمة، فقد بيَّن فريقي أن مستوى الهرمون CRH في الأم يمكن أن يكون مؤشرا مفيدا إلى معرفة ما إذا كان تحريض المخاض الصنعي سيكون ناجعا. فالحوامل ذوات مستويات الهرمون CRH العالية هن أكثر احتمالا للاستجابة لإجراءات التحريض من ذوات المستويات المنخفضة.

 

ويبدو أن الطريق ممهدة الآن لإيجاد اختبارات قادرة على تعيين الحوامل المعرضات بشدة لخطورة الخداج، ولتطوير عوامل قادرة على تعديل إنتاج الهرمون CRH، ولإبطاء منبه المشيمة المسيطر على توقيت الولادة. إن هذه البحوث التطبيقية سوف تستفيد من الكثير من نتائج البحوث الأساسية. وبالتعاون معًا، فإن كلا النوعين من البحوث يبشر بتحقيق هدف ثمين: ألا وهو إعطاء المزيد من الأطفال فرصة لتحقيق كامل قدراتهم، في منجى من التعوقات البدنية والتعلّمية التي غالبا ما ترافق الخداج.

 

 المؤلف

Roger Smith

أستاذ علم الغدد الصم في جامعة نيوكاسل ومستشفى جون هنتر بأستراليا. في عام 1975 حصل على شهادة الطب من جامعة سدني، وبعد حصوله على الدكتوراه في علم الغدد الصم العصبية neuroendocrinology في مستشفى سانت بارتلوميو بلندن عاد عام 1981 إلى أستراليا لينضم إلى ما كانت في حينه كلية طب جديدة في نيوكاسل. وفي عام 1989 أسس مركز أبحاث الأمهات والأطفال، الذي يركز على الأبحاث في علم الغدد الصم الخاصة بأحداث الولادة.

 

مراجع للاستزادة 

A PLACENTAL CLOCK CONTROLLING THE LENGTH OF HUMAN PREGNANCY. Mark McLean et al. in Nature Medicine, Vol. 1, No. 5, pages 460-463; May 1995.

AT HOME IN THE UNIVERSE: THE SEARCH FOR LAWS OF SELF-ORGANIZATION AND COMPLEXITY. Stuart Kaufhnan. Penguin Books, 1995.

PRODUCTION OF PREMATURE DELIVERY IN PREGNANT RHESUS MONKEYS BY ANDROSTENEDIONE INFUSION. C. A. Mecenas et al. in Nature Medicine, Vol. 2, No. 4, pages 443-448; April 1996.

CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE DIRECTLY AND PREFERENTIALLY STIMULATES DEHYDROEPL4NDROSTERONE SULFATE SECRETION BY HUMAN FETAL ADRENAL CORTICAL CELLS. R. Smith et al. in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No. 8, pages 2916-2920; August 1998.

Scientific American, March 1999

 

The Timing of Birth(*)

(1) :placenta عضو أسفنجي القوام يلتصق داخل جوف الرحم أثناء الحمل ويتصل بسرة الجنين مهمته تأمين تغذية الجنين والتخلص من فضلاته. إضافة إلى ذلك يقوم بإفراز عدد من الهرمونات المذكورة في النص السابق.

(2) الكولاجين ومولد الغراء: بروتين ليفي يوجد في النسيج الرابط وفي العظام والغضاريف. (التحرير)

(3) adrenal gland: وهي غدة تتوضع فوق الكلية وتفرز هرمونات عديدة منها الكورتيزول. (التحرير)

(4) National Women”s Hospital.

(5) hypothalamus: منطقة في الدماغ تفرز هرمونات مختلفة يقال لها الهرمونات المحررة releasing hormones ويتم بوساطتها إفراز الهرمونات الموجهة لغدد الجسم كافة. (التحرير)

(6) التغذية الارتجاعية feedback: تأثير يتمتع به هرمون ما يمكن بوساطته لهذا الهرمون متى وصل إلى مستوى معين في الجسم أن يلجم الغدة المحرضة على إفرازه مما يؤدي إلى توقف عملها ومن ثم هبوط مستوى الهرمون الأصلي ثانية. ويقال لهذه الظاهرة منظومة التغذية الارتجاعية السلبية negative feedback system. (التحرير)

(7) routinely.

(8) الغدد الصم هي الغدد التي تفرز هرمونا يصل إلى الدم مباشرة من دون قنوات، كالنخامة والدرق والكظر والمبيض.. الخ. (التحرير)

(9) metamorphosis: تغير ملحوظ في شكل الحيوان وبنيته خلال تتابع نمائه من طور الجنين إلى الطور البالغ، كما يحدث عادة في الحشرات والبرمائيات. (التحرير)

(10) circuit.

(11) self-perpetauted feed-forward circuit.

(12) redundant.

(13) desert-dwelling western spadefoot toad.

(14) prostaglandin blockers.