تحديات مازال يطرحها التهاب الكبد الجيمي
تحديات مازال يطرحها التهاب الكبد الجيمي(*)
إن نحو 1.8 في المئة من السكان البالغين في الولايات المتحدة مصابون
بڤيروس التهاب الكبد الجيمي (النمط C)، من دون أن يدري معظمهم بذلك.
<M.A.دي بيسِگْلي>ـ <R.B.بيكون>
حتى أواخر عقد الثمانينات، لم يكن سوى قليل من الناس من غير الأطباء قد سمعوا بالتهاب الكبد الجيمي hepatitis C، الذي هو عدوى (خمج) ڤيروسية تتفاقم ببطء؛ وقد تؤدي الإصابة به على امتداد عقدين إلى سرطان الكبد أو فشلها (قصورها). أما اليوم، فيعدُّ هذا الڤيروس إلى حد بعيد مشكلة صحية عامة كبيرة؛ إذ إن نحو 1.8 في المئة من سكان الولايات المتحدة البالغين، أي نحو أربعة ملايين نسمة، مصابون بڤيروس التهاب الكبد الجيمي من دون أن يدري معظمهم بذلك. إن هذا الڤيروس هو واحد من أهم أسباب مرض الكبد المزمن، ويرجح أنه المسؤول عن حالات مرضية يفوق عددها تلك التي يسببها فرط تناول الكحول، كما أنه أكثر دواعي زرع (نقل) الكبد شيوعا. وفي كل عام يموت في الولايات المتحدة نحو 9000 شخص بسبب مضاعفات هذه العدوى، ويتوقع أن يتضاعف هذا العدد ثلاث مرات بحلول عام 2010. ولا تتوافر معلومات موثوقة عن حدوث التهاب الكبد الجيمي في دول أخرى، ولكن من الواضح أن هذا الڤيروس يثير مشكلة صحية عامة في أرجاء العالم كافة.
منذ عهد بعيد، أدرك الأطباء والمؤرخون والقادة العسكريون أن التهاب الكبد هو أحد أسباب اليرقان. إن هذا الاصفرار الذي يصيب بياض العينين والجلد يحدث عندما تفشل الكبد في إفراغ صباغ يسمى بليروبين، مما يفضي إلى تراكمه في الجسم. بيد أن تشخيص التهاب الكبد تحسّن باطراد في العقود الأخيرة، وبإمكان الأطباء اليوم أن يميزوا عدة أشكال واضحة منه. فهناك على الأقل خمسة ڤيروسات مختلفة تستطيع أن تسبب هذه الحالة، كما بإمكان عقاقير وسموم (مثل الكحول) أن تسببها أيضا.
بدأ الباحثون بدراسة التهاب الكبد الڤيروسي في الثلاثينات والأربعينات من القرن العشرين في الأمكنة التي كان يشيع فيها اليرقان، كالسجون ومصحات الأمراض العقلية. وقد حددوا هوية شكلين متميزين لهما أنماط انتقال (سراية) متباينة؛ فأحدهما ينتقل عن طريق التماسّ مع براز الأشخاص المصابين بالعدوى، وسمي التهاب الكبد المُعدي أو التهاب الكبد الألِفي hepatitis A، أما الآخر فقد اتضح أنه لا ينتقل إلا عن طريق الدم وسمي التهاب الكبد المَصْلي أو التهاب الكبد البائي hepatitis B.
وفي الخمسينات حدث تطور مهم، حينما استنبط الباحثون اختبارات لتضرر الكبد مبنية على إنزيمات معينة في مصل الدم. فعندما تموت خلايا الكبد hepatocytes تقوم بإطلاق هذه الإنزيمات في الدوران الدموي، حيث يمكن قياس تركيزاتها بسهولة. وقد أصبح معروفا أن المستويين المرتفعين في مصل الدم لناقلة الأمين الألانينية alanine aminotransferase ALT ولناقلة الأمين الأسپارتية aspartate aminotransferase AST بخاصة، هما علامتان أكثر دلالة على اضطراب الكبد من اليرقان. (فإضافة إلى التهاب الكبد، يمكن لبعض الأمراض الاستقلابية (الأيضية) الموروثة غير الشائعة أن ترفع مستوى إنزيمات الكبد).
المجرم؟ صورة بالمجهر الإلكتروني تبين ما يعتقد أنه جسيمات ڤيروس التهاب الكبد الجيمي داخل حويصلة خلوية. |
وبقيت الأمور على هذا النحو إلى أن حقّق<B.بلُمْبِرْگ>[الذي كان يعمل في المعاهد القومية للصحة]نصرا علميا هائلا في منتصف الستينات. فقد حدد بلمبرگ هوية بصمة عامل ڤيروسي، يعرف الآن بڤيروس التهاب الكبد البائي، في دماء المصابين بهذا المرض. وقد أدى اكتشاف بلمبرگ هذا إلى حصوله على جائزة نوبل، كما سَمَح للباحثين بالتوصل إلى اختبارات دموية موثوقة لكشف الڤيروس. وبعد عقد من الزمن استطاع<M.S.فاينستون>[الباحث في المعاهد نفسها]أن يعين هوية عامل ڤيروسي آخر في براز المصابين بالتهاب الكبد الألفي. وقد أفضى هذا الإنجاز بسرعة إلى تطوير اختبارات تكشف بدقة أضداد ڤيروس التهاب الكبد الألفي في دماء المصابين به.
منذ زمن بعيد والتهاب الكبد يمثل خطرا ذا شأن على الخاضعين لعمليات نقل الدم ومنتجاته؛ إذ إن نحو30 في المئة من المرضى الذين تعرضوا لعملية نقل دم في الستينات أصيبوا بارتفاع تركيزات الناقلتين ALT وAST، بل حتى أصيبوا باليرقان بعد عدة أسابيع من نقل الدم. وتراءى للباحثين في هذا المضمار أن عاملا مُعديا هو المسؤول عن ذلك. وعندما توافرت اختبارات التهابيْ الكبد الألفي والبائي الجديدة في السبعينات، سرعان ما وجد الباحثون أن نسبة كبيرة من حالات التهاب الكبد التالية لنقل الدم لم يكن سببها أي من هذين الڤيروسين. وقد سمي هذا المرض الجديد التهاب الكبد «اللاألفي اللابائي» non-A, non-B.
وتوقع معظم الباحثين أن يتم اكتشاف العامل المسؤول عن هذه الحالات سريعا. ولكن ما حدث في الواقع هو أن نحو 15 سنة انقضت قبل أن يهتدي<M.هوتن>وزملاؤه[في الشركة تشيرون Chiron Corporation، وهي شركة تقنية حيوية في كاليفورنيا]إلى تعيين هوية ڤيروس التهاب الكبد الجيمي، مستخدمين عينات مصل مأخوذة من قرود شمپانزي (بَعام) مصابة بالعدوى قدمها لهم<W.D.برادلي>من مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها. وتُردّ معظم حالات التهاب الكبد اللاألفي اللابائي إلى التهاب الكبد الجيمي، مع أن بعض الحالات تسببها ڤيروسات أخرى أكثر ندرة.
البحث عن إبرة في كومة
قش من الرَّنا (مهمة شاقة)
تبين أنه من الصعب تحديد هوية ڤيروس التهاب الكبد الجيمي لأنه يتعذر تنميته على نحو موثوق في مزارع خلوية، ولأنه يبدو أن الشمپانزي والطمارين(1) هما الحيوانان الوحيدان من غير البشر اللذان يمكن إصابتهما بالعدوى. وبما أن كلا النوعين باهظ الثمن فإن استعمالهما في البحوث أمر مكلف، لذا لا يمكن استخدام سوى أعداد قليلة منهما. وتفسر هذه الصعوبات، التي مازالت تعيق دراسة الڤيروس، لماذا كان هذا الڤيروس أول عامل مُعْدٍ جرى اكتشافه كليا بوساطة تنسيل (استنساخ)(2) الحمض النووي cloning nucleicacid.
أولا قام الباحثون في تشيرون باستخلاص رنا من عينات مصل يحتمل بشدة احتواؤها على العامل الڤيروسي المجهول. تتخذ ڤيروسات كثيرة مادتها الجينية من الرنا RNA الذي هو شكل كيميائي مغاير chemical variant للدنا DNA، كما يوجد الرنا في الخلايا السليمة. ولذا كانت المعضلة في تعيين الجزء الدقيق الذي يقابل الجينوم (المجين) الڤيروسي المجهول.
استخدم باحثو تشيرون إنزيما لنسْخ شدف عديدة للدنا من الرنا، بحيث يحمل كل منها بعض أجزاء تسلسلها الجيني. ثم غرزوا هذا«الدنا المتمم»complementary في كينونات شبيهة بالڤيروسات تعدي بكتيريا الإشريكية القولونية Escherichia coli. وقد حثَّت هذه الكينونات بعض البكتيريا على صنع شدف پروتينية كوَّدها الدنا. وأتاح الباحثون لهذه البكتيريا فرص النماء لتشكل مستعمرات أو نسائل clones تم فيما بعد اختبار قدرتها على إحداث تفاعل مرئي مع مصل مأخوذ من قرد شمپانزي ومن إنسان مصابيْن بالتهاب الكبد اللاألفي اللابائي.
كان الأمل أن ترتبط الأضداد الموجودة في المصل بأية نسائل تنتج پروتينا من العامل المُعدي. ومن بين مليون نسيلة بكتيرية جرى اختبارها، وجد أن نسيلة واحدة فقط هي التي تفاعلت مع مصل مأخوذ من قرود الشمپانزي المصابة، في حين لم تتفاعل مع مصل هذه الحيوانات نفسها قبل إصابتها بالعدوى. وقد دلت هذه النتيجة على أن هذه النسيلة كانت تحوي تسلسلات جينية للعامل الممرض. وباستخدام النسيلة كأساس قام الباحثون فيما بعد بتوصيف سائر المادة الجينية للڤيروس، والتوصل إلى أول مقايسة تشخيصية diagnostic assay؛ وهي اختبار يكشف أضداد التهاب الكبد الجيمي في الدم. وقد أتاح هذا الاختبار واختبارات معدَّلة تالية له الفرصة لأن تُقْدم السلطات المسؤولة، منذ عام 1990، على تقصّي كل عينة دم تمنح لبنوك الدم بحثا عن علامات العدوى.
ولم يلبث اختبار الأضداد أن أظهر سريعا أن تهديد التهاب الكبد الجيمي للصحة العامة أكبر كثيرا مما كان يُظنّ بوجه عام. ومن الملامح الجديرة بالملاحظة ـ التي تميز هذا الڤيروس عن معظم الڤيروسات الأخرى ـ نزوعه إلى إحداث مرض مزمن. إن معظم الڤيروسات الأخرى محددة ذاتيا: فالعدوى بالتهاب الكبد الألفي، مثلا، تدوم أسابيع قليلة فقط، في حين تستمر إصابة نحو 90 في المئة من مرضى التهاب الكبد الجيمي سنوات أو عقودا.
إن قلة من المرضى فقط هم الذين يعرفون مصدر ڤيروساتهم، ولكن عند طرح السؤال عليهم مباشرة يتذكر كثير منهم أنه تعرض لعملية نقل دم أو لتعاطي مخدر عن طريق الحقن أو لإصابة ناجمة عن حقن إبرة تحت الجلد تحوي دما من شخص مصاب. ويذكر نحو 40 في المئة من المرضى عدم تعرضهم لأي من عوامل الخطورة الواضحة هذه، ولكنهم يقعون ضمن إحدى الفئات العديدة التي جرى تعيينها في دراسات وبائية؛ وتشمل هذه مخالطة جنسية مع شخص مصاب بالتهاب الكبد، وتعامله مع أكثر من شريك جنسي واحد في السنة السابقة، والانتماء إلى مستوى اجتماعي اقتصادي متدن.
ومن الأمور المثيرة للجدل هو ما إذا كان التهاب الكبد الجيمي ينتقل عن طريق ممارسة الجنس؛ إذ نادرا ما جرى تحديد حالات لانتقال المرض بين شريكين ثابتين في علاقة دائمة؛ كما أن معدل العدوى لدى الرجال الجنوسيين (الشواذ جنسيا) لا يزيد على معدله عند سائر الناس عامة. وهذه الملاحظات توحي بأن الانتقال عن طريق الجنس غير شائع، بيد أنه يصعب التوفيق بينها وبين البيانات (المعطيات) الوبائية. ولايزال هذا التناقض من دون حل. وقد يكون بعض المرضى الذين ينكرون حالات تعاطي مخدرات عن طريق الحقن غير راغبين في ذكرها أو أنهم عاجزون عن تذكرها. ويحتمل انتقال العدوى عن طريق شفرات الحلاقة أو أدوات الوشم غير المعقمة. كما أن الشمّامات المشتركة التي توضع داخل الأنف لاستنشاق المخدرات قد تنقل الڤيروس عن طريق تلوثها بكميات ضئيلة من الدم.
تقدم بطيء
يعد اكتشاف ڤيروس التهاب الكبد الجيمي وتطوير اختبار دقيق له نصرا مهما في مجال الصحة العامة. فقد زال فعليا الخطر الكبير الذي كان في الماضي يتمثل في الإصابة بالعدوى بعد نقل الدم. وعلاوة على ذلك، يبدو أن معدل العدوى يتناقص بين متعاطي المخدرات بالحقن، ولو أن ذلك قد يكون راجعا إلى حث الحملات المضادة للإيدز على عدم التشارك في استعمال الإبر. ومع ذلك مازال التهاب الكبد الجيمي يطرح تحديات عديدة، كما أن الآمال في استئصال الڤيروس كليا تبدو ضعيفة. وقد تعرقلت محاولات تطوير لقاح واق منه، لأنه حتى تلك الحيوانات التي تتخلص أجسامها بنجاح من الڤيروس لا تكتسب المناعة ضد العدوى التالية. وفضلا عن ذلك، فإن ملايين البشر المصابين إصابة مزمنة يواجهون خطر حدوث مرض كبدي وخيم.
إن آلية التلف معروفة على نحو إجمالي؛ فالعداوى الڤيروسية يمكن أن تُحدث الإصابة إما لأن الڤيروس يقتل الخلايا مباشرة، أو لأن جهاز المناعة يهاجم الخلايا المُعْداة. ويسبب ڤيروس التهاب الكبد الجيمي المرض بالآلية الأخيرة. إن لجهاز المناعة سلاحين فاعلين؛ فالسلاح الخلطي humoral المسؤول عن إنتاج الأضداد يبدو عاجزا إلى حد بعيد عن مواجهة ڤيروس التهاب الكبد الجيمي. ومع أنه ينتج أضدادا لمكونات ڤيروسية متباينة، فإن هذه الأضداد تخفق في تحييد الغزاة، ولذا فإن وجودها لا يدل على مناعة كما هي الحال في التهاب الكبد البائي.
ويحتمل أن يتملص ڤيروس التهاب الكبد الجيمي من هذا الدفاع عن طريق معدل طَفْره العالي، وبخاصة الطفرات التي تحدث في مناطق جينومه المسؤولة عن صنع الپروتينات على سطح الڤيروس الخارجي الذي قد ترتبط به الأضداد. وقد جرى تعيين منطقتين مفرطتي التغير داخل ما يسمى المناطق المغلِّفة للجينوم. كما جرى تعيين ستة أنماط جينية بيِّنة وأنماط فرعية أكثر عددا لهذا الڤيروس، وتوجد صور أخرى variants عديدة حتى في المريض الواحد.
وعلى النقيض من السلاح الخلطي، يقوم سلاح جهاز المناعة الخلوي المتخصص في العداوي الڤيروسية بحشد دفاع قوي ضد التهاب الكبد الجيمي. ويبدو أنه المسؤول عن معظم الأذية الكبدية؛ إذ إن اللمفاويات التائية السامة للخلايا المعدّة لتعرف پروتينات التهاب الكبد الجيمي توجد في الدوران الدموي وفي أكباد الأشخاص المصابين بعدوى مزمنة، ويعتقد أنها تقتل الخلايا الكبدية التي تُظهر پروتينات ڤيروسية. ولحسن الحظ، فإن النسيج الكبدي بإمكانه أن يتجدد على نحو جيد، ولكن نسج أكباد مرضى التهاب الكبد غالبا ما تحوي خلايا كبدية عديدة ميتة أو محتضرة، إضافة إلى خلايا التهاب مزمن كاللمفاويات والوحيدات monocytes.
غالبا ما يظهر النسيج الكبدي المأخوذ من مرضى التهاب الكبد الجيمي تليفا سببه فرط الكلاجين (اللون الأزرق). تظهر الصورة العليا تليفا نموذجيا معتدلا وتظهر الصورة السفلى التشمع، وهو حالة أكثر خطورة، وفيها يطوّق النسيج الليفي عقيدات خلايا الكبد المتجددة؛ وتشاهد أيضا الخلايا الالتهابية المزمنة. |
عواقب طويلة الأمد
إذا استمر التهاب الكبد زمنا كافيا ـ وهو عادة بضع سنين ـ فإن الحالة تتفاقم؛ إذ تنشط على نحو شاذ الخلايا النجمية stellate الكبدية التي هي خلايا هامدة في الحالة السوية ومتاخمة للخلايا الكبدية. تقوم هذه الخلايا حينئذ بإفراز كلاجين وپروتينات أخرى، فتفسد بنية الكبد المتوازنة وتُضعف ببطء قدرتها على معالجة المواد. وتسمى هذه الحالة التليّف fibrosis. إن الخلايا النجمية تشابه من حيث الأصل والوظيفة الخلايا المنتِجة للتليف الموجودة في أعضاء أخرى، مثل الأرومات الليفية fibroblasts في الجلد وخلايا مسراق الكبيبة (الغشاء المتوسط) mesangial في الكلية. وتقوم الخلايا النجمية بخزن الڤيتامينA إضافة إلى إنتاج المَطْرِس خارج الخلوي(3) extracelluler matrix. ومن المحتمل أن العديد من السيرورات التي تستهل الاستجابة التليفية في الكبد تحدث في هذه الأنسجة الأخرى كذلك.
عندما يتفاقم التليف على نحو كاف فإنه يؤدي إلى التشمّع cirrhosis الذي يتميز بوجود حزم من التليف تطوق عُقيدات nodules من الخلايا الكبدية المتجددة. ويكون التفاقم أسرع عند من تزيد أعمارهم على الخمسين حين حدوث العدوى، وعند من يتناولون أكثر من 50 غراما من الكحول في اليوم، وبين الرجال. بيد أن التشمع قد يصيب أفرادا لم يتناولوا الكحول إطلاقا. ويعد التليف والتشمع بوجه عام لاعكوسيْن irreversible، ولو أن النتائج الحديثة تثير بعض الشكوك حول هذا الاستنتاج.
يصاب نحو 20 في المئة من المرضى بالتشمع على مدى العشرين سنة الأولى من العدوى. وبعد ذلك قد يصل بعض الأشخاص إلى حالة من التوازن فلا يحدث تلف كبدي إضافي؛ في حين قد يستمر الآخرون بمعاناة تليف يتفاقم ببطء شديد ولكن باطراد. وتعبّر المرحلة النهائية لمرض الكبد عن نفسها غالبا في صورة يرقان واستسقاء (تجمع سائل داخل البطن) ونزيف من دوالي المريء وتخليط confusion 4 . وقد صار معروفا أيضا أن التهاب الكبد الجيمي هو سبب مهم غير مباشر لسرطان الكبد الابتدائي primary. ويبدو أن الڤيروس نفسه لا يضع البشر أمام خطر متزايد، ولكن التشمع الذي يحدثه الڤيروس هو الذي يضعهم أمام هذا الخطر.
إن التشمع هو المسؤول عن أغلب الحالات المرضية التي يسببها ڤيروس التهاب الكبد الجيمي. ومع أن نسبة قليلة من المرضى تتذكر حدوث اليرقان عند احتمال إصابتها بالعدوى، فإن التهاب الكبد الجيمي المزمن عديم الأعراض في الغالب. وحينما تحدث الأعراض فإنها تكون غير نوعية: فقد يشكو المرضى أحيانا من شعور غامض بالتعب والغثيان والاعتلال الصحي العام.
وتعد الطبيعة المخاتلة للحالة سببا محتملا آخر لعدم اكتشاف التهاب الكبد الجيمي إلا متأخرا؛ فهو يلازم مرضاه عقودا. والأمر المربك للباحثين هو أن المصابين لا يستجيبون جميعهم بالطريقة نفسها حيال المرض؛ فقد يحمل بعضهم الڤيروس عقودا من دون ضرر ذي شأن، في حين يعاني آخرون تضررا خطيرا خلال سنوات قليلة فقط.
إننا بزرع كبد قد نتمكن من إنقاذ بعض مرضى المرحلة النهائية، ولكن للأسف، إن ما يتوافر من أكباد بشرية صالحة للزرع غير كاف. ولهذا يكثّف الباحثون جهودهم لإيجاد علاجات تستأصل الڤيروس من المرضى.
إن أول علاج ثبتت فعاليته هو ألفا إنترفيرون، وهو پروتين يوجد طبيعيا في الجسم. ويبدو أن للإنترفيرون تأثيرا غير نوعي مضادا للڤيروسات، وقد يعزز أيضا نشاط جهاز المناعة. يُعطى العقار عادة بالحقن تحت الجلد ثلاث مرات في الأسبوع طوال 12 شهرا. ولكن نسبة المرضى الذين يستجيبون بصورة مستديمة لهذا العلاج تتفاوت بين 15 و 20 في المئة فقط، ويعبَّر عن هذه الاستجابة بعودة كل من الناقلتين ALT و AST إلى المستوى السوي وبعدم كشف رنا RNA ڤيروس التهاب الكبد الجيمي في المصل مدة ستة أشهر على الأقل بعد إيقاف العلاج. ولا يعرف بدقة سبب إخفاق هذا العلاج لدى معظم المرضى، مع أن بعض الأنماط الجينية الڤيروسية تبدو أكثر تأثرا بالإنترفيرون من الأنماط الأخرى.
في العام 1998 وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الجمع بين الإنترفيرون وعقار آخر هو الريباڤيرين ribavirin في معالجة التهاب الكبد الجيمي. ويقوم الريباڤيرين الذي يمكن تناوله على هيئة حبوب بتثبيط ڤيروسات عديدة. ولكن ما يثير الاهتمام هو ما يبدو من انعدام تأثير الريباڤيرين بذاته كمضاد لڤيروس التهاب الكبد الجيمي، ويعتقد أنه يعزّز بطريقة ما تأثير الإنترفيرون في جهاز المناعة. ويمكن بإعطاء الإنترفيرون والريبافيرين معا، مدة 6-12 شهرا، القضاء على الڤيروس لدى نحو 40 في المئة من المرضى. ويدرس الباحثون السريريون (الإكلينيكيون) الآن كيفية زيادة فوائد هذين العاملين إلى أقصى حد. ويتركز الاهتمام على أشكال الإنترفيرون ذات التأثير المديد التي تعطى مرة واحدة أسبوعيا.
ويُجرى الآن اختبار عقار جديد على أعداد قليلة من المرضى؛ إذ تقوم الشركة ڤرتكس Vertex للمستحضرات الصيدلانية في كيمبردج بولاية ماساتشوستس، بإجراء أبحاث على مركب يثبط إنزيما بشريا يسمى نازعة الهيدروجين من أحادي فسفات الأيونوزين ionosine monophosphate dehydrogenase؛ إذ يعتمد ڤيروس التهاب الكبد الجيمي على هذا الإنزيم لتوليد مكونات الرنا، ولا تتوافر حتى الآن نتائج لهذه التجارب.
إن غياب المعالجات التي يمكن التعويل عليها للقضاء على الڤيروس أمرٌ دفع المعاهد القومية للصحة إلى الشروع بدراسة حديثة غايتها تقدير ما إذا كان إعطاء الألفا إنترفيرون مدة طويلة يمكن أن يبطئ تلف الكبد لدى المرضى الذين لم يتخلصوا من الڤيروس. وندرس نحن وباحثون آخرون الوسيلة السهلة بأخذ نحو نصف لتر من دم المرضى على نحو منتظم. إن هذا العلاج يخفض كمية الحديد في الجسم، وهي منابلة يمكن أن تخفض تركيزات الناقلتين ALT وASTفي المصل. ولكن هل تبطئ هذه الطريقة تلف الكبد؟ هذا ما لم يتم التأكد منه بعد.
كيف اكتُشف ڤيروس
التهاب الكبد الجيمي
عين الباحثون هوية التهاب الكبد الجيمي عن طريق صنع نسخ دنا DNAمن رنا RNA مأخوذ من خلايا قرود الشمپانزي المصابة. وقد قاموا بتنسيل الدنا باستخدام عاثيات (مفسدات) البكتيريا bacteriophages لتنقله إلى داخل بكتيريا. ثم اختبرت المستعمرات بمصل مأخوذ من قرود شمپانزي مصابة؛ فولّدت واحدة منها تفاعلا مناعيا، دالة على أنها تحمل تسلسلات جينية ڤيروسية.
|
استهداف الڤيروس
يبدو أن أفضل إمكانات نجاح العلاج المستقبلي لالتهاب الكبد الجيمي يكمن في استخدام العوامل التي تستهدف الڤيروس نفسه، تماما كما كانت المعالجات الناجحة للإيدز هي تلك التي تستهدف الڤيروس HIV. ولتحقيق هذا الهدف قام الباحثون بتوضيح بنية ڤيروس التهاب الكبد الجيمي بالتفصيل؛ إذ تتركب مادته الجينية، أو جينومه، من شريط رنا مفرد. ويشبه الجينوم من حيث الحجم والتعضية organization جينومَيْ ڤيروسَيْ الحمى الصفراء وحمى الضَّنْكdengue. ولهذا صُنِّف ڤيروس التهاب الكبد الجيمي معهما عضوًا في عائلة الڤيروسات المصفرة Flaviviridae. وتستخدم الإنزيمات في الخلية المصابة الرنا الڤيروسي مرصافا (قالبا) template لإنتاج پروتين كبير مفرد يدعى عديد الپروتين polyprotein، الذي يتشطر لينتج تشكيلة من پروتينات منفصلة ذات وظائف مختلفة. إن بعضها هو پروتينات بنيوية تنتج جسيمات ڤيروسية جديدة، وبعضها الآخر إنزيمات تنسخ الرنا المُعْدي الأصلي. ويوجد عند كل من نهايتي الجينوم امتدادان قصيران من الرنا لم يتحولا (يُترجما) إلى پروتين. ويبدو أن إحدى هاتين المنطقتين الطرفيتين تحث الخلايا المصابة على صنع عديد الپروتين الڤيروسي، وهو هدف مهم للمقايسات التشخيصية. أما المنطقة الأخرى فيظهر أنها تؤدي دورا في بدء تكرر replication الرنا الڤيروسي.
تشتمل الپروتينات البنيوية على الپروتين اللبي، الذي يطوق الرنا في الجسيم الڤيروسي ضمن بنية تدعى القُفَيصة النووية(5) nucleocapsid، وعلى پروتينين غلافيين يغطيان القفيصة النووية. وتشتمل الپروتينات غير البنيوية على پروتياز ڤيروسي مسؤول عن تشطر عديد الپروتين، وكذلك على إنزيمات أخرى مسؤولة عن تهيئة مكونات الرنا الڤيروسي كيميائيا (ثلاثي الفسفاتازtriphosphatase) وعن نسخ الرنا (پوليميراز polymerase) وعن فك (فصل) النسخة الحديثة الصنع (هليكاز(6) helicase).
لقد تم تحديد صفات إنزيمي الپروتياز والهليكاز جيدا وتوضيح بنيتهما المفصلة الثلاثية الأبعاد بوساطة التصوير البلوري بالأشعة السينية؛ وهما خطوتان أوّليتان ضروريتان لإعداد عقاقير لتثبيط إنزيم ما. وحاليًا تعكف عدة شركات أدوية ـ منها شيرنگ پلاف، وأگورون للمستحضرات الصيدلانية، وإيلي ليلي وڤرتكس للمستحضرات الصيدلانية ـ على دراسة مثبطات محتملة لپروتياز وهليكاز التهاب الكبد الجيمي، ويحتمل أن تُجرى الاختبارات السريرية بعد سنوات قليلة. ويعد الپوليميراز، وهو إنزيم ڤيروسي آخر، هدفا ممكنا أيضا. وعلينا أن ننتظر لنرى ما إذا كان الڤيروس سيطور مناعة ضد هذه العوامل.
إن التوصل إلى علاجات مضادة لالتهاب الكبد الجيمي يوشك أن يصبح أكثر سهولة. فمنذ عدة أشهر نشر<R.بارتنشلاگر>وزملاؤه[في جامعة جوهانز گوتنبرگ في مينز بألمانيا]تفاصيل بناء جيني رناوي RNA genetic constructيشمل المناطق التي تكود إنزيمات الڤيروس، ويكرر هذا البناء نفسه متكاثرا في أنسال خلوية من سرطان الكبد. وقد يثبت أن هذا البناء مفيد في اختبار عقاقير تستهدف هذه الإنزيمات.
ومن الوسائل العلاجية الممكنة الأخرى التي يُجرى استقصاؤها تعطيل السيرورة التي تُنشِّط الخلايا النجمية الكبدية وتجعلها تحرض على التليف. ومعروف أن هذه الآلية تستخدم السيتوكينات (الكيمياويات المؤشِّرة) التي تطلقها خلايا في الكبد تدعى خلايا كُپْفَر Kupffer عندما تنبهها اللمفاويات. إن إيقاف هذه السيرورة فور بدئها ينبغي أن يقي من معظم العواقب الوخيمة لالتهاب الكبد الجيمي.
يتركب جينوم (مجين) ڤيروس التهاب الكبد الجيمي من جينة رناوية مفردة مضافة إليها منطقتان طرفيتان. تكود الجينة عديدَ الپروتين، الذي يتشطر بالتالي ليكوّن تشكيلة من پروتينات أصغر. يستخدم بعضها لصنع جسيمات ڤيروسية جديدة، أما الأخرى فهي إنزيمات تساعد على تنسّخ الرنا الڤيروسي من أجل إدخاله في ڤيروسات جديدة. |
ويحاول بعض الباحثين إيجاد علاجات تستهدف المنطقتين الطرفيتين القصيرتين لجينوم الڤيروس. وتتمثل إحدى الأفكار التي تسعى إلى تحقيقها شركة ريبوزيم للمستحضرات الصيدلانية في تطوير جزيئات علاجية يمكنها قطع تسلسلات ثابتة محددة هناك. ويمكن إنجاز هذا العمل الفذ بوساطة الريبوزيمات(7) ribozymes، وهي قطع قصيرة من الرنا أو من كيمياويات ذات صلة قريبة. وقد يكون التحدي الرئيسي هو إدخال ريبوزيمات كافية في الخلايا المصابة. إن إيصال كميات كافية من عامل علاجي يعد مشكلة أيضا بالنسبة إلى بعض المعالجات المبتكرة الأخرى، مثل المعالجة الجينية لجعل خلايا الكبد مقاومة للعدوى، والرنا اللامُعيِّن antisense الذي يمكن أن يثبط جينات معينة، والپروتينات المهندسة التي تنشط آلية تخرّب الخلايا ذاتيا عندما تتشطر بوساطة پروتياز التهاب الكبد الجيمي.
ويعوق النقص الخطير في ميزانيات الأبحاث جميع هذه المحاولات الهادفة إلى مقاومة التهاب الكبد الجيمي. فمقدار الدعم الفدرالي ضئيل نسبيا، إذا أخذنا في الاعتبار تهديد العدوى ملايين المرضى. ونحن واثقون أن علاجات محسَّنة جدا، وربما إنتاج لقاح، ستكون متاحة إن عاجلا أو آجلا. ويمكن لبرنامج أبحاث موسع أن يحقق هذه التطورات قريبا جدا، بحيث يساعد المرضى وأولئك المعرضين للخطر.
كيف يتكاثر ڤيروس
التهاب الكبد الجيمي
| تبدأ العدوى بالتهاب الكبد الجيمي عندما تَجِدُ جسيمات ڤيروسية في الدوران الدموي طريقها إلى خلايا قابلة للإصابة، وهي الخلايا الكبدية بخاصة. ويبدو أن پروتينا ڤيروسيا يدعى E2 يسهل الدخول بتشبثه بمستقبلة نوعية. يفقد الڤيروس لدى دخوله، غطاءه الشحمي وغلافه الپروتيني، محررا حمولته من الرنا. عندئذ تستخدم إنزيمات في الخلية هذا الرنا مرصافا لصنع پروتين ڤيروسي كبير، هو عديد الپروتين الذي يتشطر إلى تشكيلة من الپروتينات الصغيرة التي تواصل إنتاج جسيمات ڤيروسية جديدة تساعد على نسخ الرنا الڤيروسي.
يُنسخ الرنا الأصلي لينتج رنا«سلبي الشريط»يحمل عكس التسلسل الأصلي أو متممه. ويستخدم هذا الرنا مرصافا لصنع نسخ متعددة من الرنا الأصلي، وهذه بدورها تندمج لتنشئ جسيمات ڤيروسية جديدة مع الپروتينات البنيوية، عند ما يدعى معقد گولجي. وفي النهاية يتم تحرير جسيمات ڤيروسية كاملة من الخلايا المصابة بالعدوى، بعد اكتسابها طبقة سطحية شحمية. وتوحي دراسات حديثة أن المريض ينتج يوميا ما يصل إلى 1000 بليون نسخة من ڤيروس التهاب الكبد الجيمي، معظمها من الكبد.
|
المؤلفان
Bruce R. Bacon – Adrian M. Di Bisceglie
طبيبان متخصصان بالتهاب الكبد الجيمي. تلقى دي بيسگلي تدريبه الطبي في جامعة وِتْووتَر سراند في جنوب إفريقيا، وعمل رئيسا لقسم أمراض الكبد في المعاهد القومية للصحة بالولايات المتحدة قبل انضمامه إلى كلية الطب بجامعة سان لوي رئيسا مساعدا لقسم الأمراض الباطنة. وتشمل اهتماماته البحثية التهاب الكبد الڤيروسي وسرطان الكبد الابتدائي. أما بيكون فهو مدير قسم أمراض المعدة والأمعاء وأمراض الكبد في كلية الطب بجامعة سان لوي. أتم تدريبه الطبي في مستشفى كليڤلاند متروپوليتان العام. وتركزت بحوثه على استقلاب الحديد في الكبد. إن كلا من دي بيسگلي وبيكون زميل في مؤسسة الكبد الأمريكية؛ فالأول منهما مدير طبي والآخر عضو في مجلس الإدارة.
مراجع للاستزادة
THE CRYSTAL STRUCTURE OF HEPATITIS C VIRUS NS3 PROTEINASE REVEALS A TRYPSIN-LIKE FOLD AND A STRUCTURAL ZINC BINDING SITE. Robert A. Love et al. in Cell, Vol. 87, No. 2, pages 331-342; October 18, 1996.
MANAGEMENT OF HEPATITIS C. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel Statement. In Hepatology, Vol. 26, Supplement No. 1, pages 2S-10S; 1997.
INTERFERON ALFA-2B ALONE OR IN COMBINATION WITH RIBAVIRIN AS INITIAL TREATMENT FOR CHRONIC HEPATITIS C. John G. McHutchison et al. in New England Journal of Medicine, Vol. 339, No. 21, pages 1485-1492; November 19, 1998.
MOLECULAR CHARACTERIZATION OF HEPATITIS C VIRUS. Second edition. Karen E. Reed and Charles M. Rice in Hepatitis C Virus. Edited by H. W. Reesink. Karger, Basel, 1998.
REPLICATION OF SUBGENOMIC HEPATITIS C VIRUS RNAS IN A HEPATOMA CELL LINE. V. Lohmann, E. Korner, J.-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann and R. Bartenschlager in Science, Vol. 285, pages 110-113; July 2, 1999.
Scientific American, October 1999
(*)The Unmet Challenges of Hepatitis C
(1) tamarin: قرد صغير طويل الذيل يعيش في أمريكا الجنوبية.
(2) cloning: توليد نسائل أو نسخ جينية متطابقة من الكائنات أو الخلايا أو النوى أو الجينات أو الرنا أو الپروتين بطرق لاجنسية اعتمادا على الهندسة الوراثية.
(التحرير)
(3) المادة الأساسية الموجودة بين خلايا الكبد، أي هيكل الكبد.
(4) اضطراب أو ارتباك أو تشويش في الذهن يؤدي إلى خلل في الأفكار وقصور في الفهم والاستيعاب. (التحرير)
(5) معقد من الپروتين الڤيروسي والحمض النووي محاط بغلاف پروتيني. (التحرير)
(6) إنزيم يفك التفاف جزيء الدنا اللولبي المزدوج قبل التكرر (التحرير)
(7)الريبوزيم: شدفة رنا لها القدرة الذاتية على الانكسار من الجزيء الكبير وتكوين روابط مشتركة عند نهايتها لتكوين حلقة. (التحرير)
