ما يثير الاستغراب عند المشبك المناعي

^(*)ما يثير الاستغراب عند المشبك المناعي

تكشف صور الخلايا المناعية أثناء التفاعل فيما بينها، عن وجود روابط⁽¹⁾

بنيوية تشبه تلك التي تستخدمها العصبونات للاتصال فيما بينها. وتقدم

دراسة هذه المشابك⁽²⁾ استبصارات جديدة عن كيفية قيام الخلايا  المناعية

بتكوين شبكة لتبادل المعلومات فيما بينها من أجل مقاومة الأمراض.

<M.D.ديفيز>

 

 

يعرف هواة الكتب الهزلية جيدا أن أكثر الطبعات توزيعا ورواجا هي تلك التي يظهر فيها أول مرة بطل خارق فائق القدرات. فعلى سبيل المثال، بيع حديثا في المزاد العلني الكتاب الهزلي الذي نشر في عام 1962 وظهر فيه الرجل العنكبوت أول مرة، بمبلغ  000 122  دولار أمريكي. ومن المحزن ألا تنال ـ في العادة ـ المطبوعات التي تعلن ظهور حقيقة علمية مهمة أول مرة أثمانا مماثلة، مع أن هذه المطبوعات الرائدة لها قيمة عظيمة لدى العلماء، حيث تثير في نفوسهم قدرا كبيرا من الإعزاز والتقدير.

 

وقد كانت هناك لحظة مماثلة عام 1995 عندما وقف <A.E.كوبفر> [من المركز الطبي والبحثي اليهودي الوطني في دنفر] أمام بضع مئات من علماء المناعة الذي كانوا قد تجمعوا في واحدة من ندوات كيستsون القيمة التي تحمل اسم هذا المنتجع الخاص بالتزحلق على الجليد بالولايات المتحدة الأمريكية. وقد تضمن عرض <كوبفر> أول صورة ثلاثية الأبعاد لخلايا مناعية تتفاعل فيما بينها. وشاهد المجتمعون في صمت مذهل ما عرضه <كوبفر> صورة تلو أخرى لپروتينات انتظمت على هيئة عين الثور عند نقط التماس بين الخلايا.

 

وقد استوعب الحاضرون هذه الصور في الحال من دون أي التباس: على شاكلة المشابك التي تُكوِّن نقاط الاتصال الحرجة بين العصبونات في شبكات الاتصال العصبي، فإن نقاط التماس بين الخلايا المناعية اشتملت على تكدسات مرتبة من الپروتينات. وكان واضحا للعيان وجود أطواق من الجزيئات تبقى على الخلايا ملتصق بعضها ببعض، وكذلك وجود عناقيد داخلية من الپروتينات المتفاعل بعضها مع بعض وتخص التحاور بين الخلايا.

 

لقد سبق قبل الآن طرح فكرة أن الخلايا المناعية التي يجب أن تتبادل المعلومات فيما بينها وتخزنها أثناء سيرها للبحث عن المرض والاستجابة له، ربما تشترك مع الموصلات الشديدة البراعة ـ ألا وهي خلايا الجهاز العصبي ـ في بعض الآليات. ولكن هنا أقيم الدليل الذي يثبت وجود التراكيب التي تتفق مع النظرية. وما إن فرغ <كوبفر> من عرضه حتى دوت القاعة بتصفيق مطوّل تبعه وابل من الأسئلة.

 

وبعد ذلك بعقد من الزمن لاتزال هذه المشابك التركيبية التي تكونها الخلايا المناعية تثير أسئلة حول الكيفية التي تنتج بها الآلة الخلوية أو غيرها من القوى البنيان المشبكي، ومن ثم الكيفية التي يتسنى بها للبنيان المشبكي بدوره أن ينظم الاتصال بين خلية وأخرى. وكذلك كيف يمكن أن يؤدي خلله الوظيفي إلى الإصابة بالمرض، وحتى كيف يمكن للمُمْرِضات أن تستغل تلك الآلية لصالحها.

 

لقد أمكن اكتشاف المشبك المناعي وأمكن متابعة استكشافه بفضل التقنيات المجهرية ذات الميز العالي⁽³⁾ وتحسن طرق التصوير القديمة باستعمال الحاسوب. ولما كنا أدركنا أمورا ـ مثل التفكير في فكرة ما، أو الإحساس بلمسة ما، واكتشاف فيروس ما في مجرى الدم ـ تتطلب جميعها اهتزازات (رقصات)⁽⁴⁾مماثلة للجزيئات، فإن هذا الإدراك قد زودنا بإطار جديد لفهم المناعة.

 

بحث عن اتجاه ^(**)

 

منذ وقت طويل وقبل رؤية المشبك المناعي، كان واضحا احتمال أن تقدر الخلايا المناعية على تحقيق الاتصال فيما بينها. فقد عرف العلماء أن الخلايا المناعية تفرز جزيئات پروتينية تسمى السيتوكينات لتتبادل المعلومات فيما بينها، ومع أنماط أخرى من الخلايا. ولكن بعض تلك الجزيئات على الأقل لا يعمل على ما يبدو كهرمونات تنتشر في أرجاء الجسم المختلفة باثّة رسالتها على نطاق واسع. وبخلاف ذلك فإن السيتوكينات لا تكتشف في الدم، ويبدو أن عملها يقتصر على الخلايا المتماسة فقط.

 

وهذه القدرة على تبادل الإشارات الكيميائية مع خلية مجاورة محددة فقط دون غيرها أمر مهم بالنسبة للخلايا المناعية. فبخلاف العصبونات التي تميل إلى تكوين نقاط اتصال ثابتة وطويلة الأمد مع الخلايا الأخرى، تقيم الخلايا المناعية مع غيرها تماسات سريعة الزوال أثناء تجوالها الدؤوب في الجسم بحثا عن علامات للمرض وتبادلا للمعلومات حول الأخطار الراهنة. فحينما تصادف خلية مناعية ما مكلّفة بتعرّف المرض خليةً أخرى، فقد لا يكون أمامها سوى دقيقتين لتقرير فيما إذا كانت هذه الخلية المستهدَفة سليمة أو لا. فإذا كانت غير سليمة فقد تلجأ الخلية المناعية ـ بحسب نوعها ـ إلى قتل الخلية المريضة مباشرة، أو إلى إطلاق إنذار استدعاء لجنود مناعيين آخرين للحضور وإتمام المهمة. وقد يؤدي خطأ في الاتصال إلى جعل الخلايا المناعية تقتل خلايا سليمة بطريق الخطأ، مثلما يحدث في أمراض المناعة الذاتية ومنها داء التصلب المتعدد، أو قد يؤدي إلى السماح للخلايا السرطانية بالاستمرار في النمو والتكاثر من دون ضابط. ولذلك فإن علماء المناعة لديهم اهتمام شديد، ليس فقط باكتشاف ما هي الجزيئات المشتركة في هذه الحوارات، ولكن أيضا بكيفية تفاعلها لتتمكن من اتخاذ مثل تلك القرارات الحاسمة.

 

تتجمع پروتينات (باللون الأصفر) عند نقطة التقاء خليتين مناعيتين من أجل تبادل المعلومات. فالپروتينات عند هذا المشبك تخبر إحدى الخلايا القاتلة الطبيعية(5)  (في الأسفل يسارا) أن الخلية البائية (في اليمين) سليمة وينبغي الإبقاء عليها. أما بالنسبة للخلايا الأخرى التي تخفق في هذا الاختبار، فإن الخلية القاتلة الطبيعية تمتلك عضيّات حامضية (باللون الأحمر) جاهزة للتحرك نحو المشبك وتسديد حقنة قاتلة.

 

في أوائل ثمانينات القرن الماضي، شرح العلماء في مختبر علم المناعة التابع للمعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة فكرةَ وجود سطح بنيوي فاصل يمكن للخلايا المناعية من توجيه ما تفرزه سيتوكينات إلى خلية أخرى. ولما كانت الأغشية الخلوية ـ المكوَّنة إلى حد كبير من جزيئات دهنية وپروتينية ـ هي أغشية سائلة، فإن الپروتينات يمكنها بالتأكيد أن تتحرك بسهولة إلى نقطة التماس بين خليتين لتكوّن بنيانا منتظما هناك على غرار ما يحدث عندما تنشئ العصبونات وَصْلة مع خلية أخرى.

 

لقد انبثقت فرضية مجموعة المعاهد الوطنية للصحة نتيجة تجارب حاسمة أظهرت أن تكدّس وتعنقد بعض الپروتينات النوعية معا عند سطح الخلايا المناعية المسماة الخلايا التائية كان كافيا ليثير تنشيط تلك الخلايا. وفي نشرة علمية ظهرت في عام 1984، بيّن <A.M.نوركروس> [أحد باحثي المعاهد الوطنية للصحة] أول مرة بشكل رسمي إمكانية أن يكون للجهازين العصبي والمناعي آلية مشتركة للاتصال من خلال المشابك. ولكن لسوء الحظ ظهرت هذه النشرة العلمية في مجلة غير مقروءة على نطاق واسع، وحُذف منها بعض التفاصيل، ولذلك سرعان ما تعرض ذلك النموذج المشبكي المبكر للاتصال بين الخلايا للنسيان. ومع هذا بقي الفضول وحب الاستطلاع فيما يتعلق بإمكانية أن توجه الخلايا التائية رسائل من عدمه وكيفية قيامها بذلك.

 

وفي عام 1988 أجرى الراحل <A.Ch.جانواي،جونير> وزملاؤه [في جامعة ييل] تجربة جميلة تؤكد أن الخلايا المناعية يمكنها بالفعل أن تفرز الپروتينات في اتجاه معين. فقد قاموا بتثبيت بعض الخلايا التائية تثبيتا محكما داخل مسام غشاء يوجد في فجوة تحتوي على محلول وتقسمها إلى جزأين، ثم قاموا بتنشيط الخلايا التائية بإضافة أحد المنبهات إلى المحلول الموجود على أحد جانبي الغشاء فقط؛ فبدأت تلك الخلايا بإفراز پروتينات نحو مصدر المنبه وليس نحو المحلول الخالي من المنبه على الجانب الآخر من الغشاء.

 

وفي عام 1994، شجعت هذه الملاحظة الأساسية <A.W.بول> و<A.R.سيدر> [الباحثين في المعاهد الوطنية للصحة] على إحياء فكرة كون المشبك المناعي رابط اتصال بين الخلايا المناعية وغيرها من الخلايا. وقد وصفا هذا المشبك بأنه سطحان خلويّان متقاربان تقاربا وثيقا ومزوّدان بتنظيم مرتب مكون من مستقبلات پروتينية على سطح إحدى الخليتين يقابلها على سطح الخلية الأخرى الملامسة لها التركيب المربوط معها. ولما كانت الخلايا المناعية تتجول أكثر من العصبونات بكثير، فقد تحدث<بول> عن المشبك المناعي على أنه اتحاد «وصل وقطع»⁽⁶⁾ على النقيض من حال الروابط (الوصلات) العصبونية الطويلة الأمد.

 

وهكذا في منتصف التسعينات من القرن الماضي استقر مفهوم المشبك المناعي كتصور مثير، ولكن مازالت هناك حاجة إلى رؤيته عن طريق التجارب كتركيب حي. وبعد ذلك عرض <A.كوبفر> مجموعة شرائحه في ندوة كيستون، حيث أظهرت صوره التفاعلات بين خلايا مناعية تسمى الخلايا العارضة (المقدمة) للمستضد⁽⁷⁾ والتي تخصصت في تفتيت پروتينات العنصر المعتدي، مثل الفيروسات على سبيل المثال؛ ثم عرض شدف (كسرات) هذه الپروتينات على الخلايا التائية، التي تنشط بدورها حينما تتعرف أحد المستضدات. ومن ثم أطلق <كوبفر> مصطلح عناقيد التنشيط فوق الجزيئية⁽⁸⁾  على الجزيئات الپروتينية ذات نسق عين الثور التي تتكون عند السطح الفاصل للخليتين.

 

وأخيرا، وجدت تراكيب توافق النظرية.

 

وكذلك أجرى <M.دستي> و <P.ألين> و<A.شو> [من كلية طب جامعة واشنطن في سانت لويس] ومعهم<M.ديفز> [من جامعة استانفورد] كل على حدة، تصويرا لظاهرة تنشيط الخلية التائية ولكن بوسيلة مثيرة للاهتمام. فبدلا من مراقبة خليتين متفاعلتين معا، لجؤوا إلى الاستعاضة عن الخلية العارضة للمستضد بغشاء بديل مؤلف من جزيئات دهنية مستخلصة من خلية حقيقية جرى تسطيحها على شريحة زجاجية؛ ثم أضافوا إلى هذا الغشاء الدهني المسنود إلى الزجاج الپروتينات الرئيسية الموجودة عادة على سطح الخلايا العارضة للمستضد والتي صُبغ كل منها بصبغ متألق مختلف اللون⁽⁹⁾؛ ثم قاموا بعد ذلك بمراقبة تنظيم هذه الپروتينات الموسومة أثناء هبوط الخلايا التائية على الغشاء (انظر الشكل العلوي في الصفحة 16)

 

وكذلك شاهدت مجموعة <داستن> ظهور نسق الپروتينات على شكل عين الثور حينما كانت الخلايا التائية تقوم بمعاينة للپروتينات داخل الغشاء المسنود على الزجاج، وكان من الواضح أن المشبك البنيوي لم يكن يتطلب تضافر جهود خليتين، وإنما يمكنه أن يتكون وإحدى الخلايا المناعية تتماس مع مجموعة صنعية من الپروتينات وتستجيب لها.

 

نظرة إجمالية/ الحوار المنسَّق(***)    كشفت صور المجهر العالي الميز لخلايا مناعية وهي تتلامس مع خلايا أخرى عن وجود تراكيب غشائية مؤقتة شبيهة بالروابط (الوصلات) المشبكية التي تقيمها الخلايا العصبية بعضها مع بعض للاتصال فيما بينها.  إن الاستقصاءات لهذه المشابك الخلوية المناعية تركز على الآليات التي يمكن أن تتحكم في هيئتها وكيفية تعديلها للاتصال بين الخلايا.  تعد مشاهدة التفاعلات بين الخلايا المناعية المنفردة في وقت حدوثها الحقيقي وسيلة جديدة لفهم كيفية مشاركتها ومعالجتها للمعلومات من أجل الدفاع عن الجسم ضد الأمراض.

 

وقد كشف هذا العمل أيضا أن المشبك نفسه يتصف بالديناميكية⁽¹⁰⁾: يتغير ترتيب الپروتينات مع استمرار الاتصال بين الخلايا. فعلى سبيل المثال، شوهدت أول مرة مستقبلات الخلية التائية أثناء تفاعلها مع المستضد وهي تتراكم أولا في حلقة تحيط بعنقود (تجمع) مركزي من الپروتينات اللاصقة مكونة بذلك مشبكا خلويا غير ناضج للخلية التائية. وفي مرحلة لاحقة انعكس وضع هذه البنية بحيث كونت الجزيئات اللاصقة في المشبك الناضج حلقة خارجية من عين الثور وأحاطت بعنقود داخلي من مستقبلات الخلية التائية المتفاعلة.

 

المشابك عن قرب (****)    إن المشبك ـ الذي اشتق اسمه باللغة الإنكليزية من كلمتين إغريقيتين تعنيان «التلاصق معا» و«إحكام الربط» ـ هو نقطة التماس التي تتبادل عندها خليتان إشارات جزيئية وتكونان في الأغلب مرتبطتين فيزيائيا إحداهما بالأخرى بواسطة پروتينات رابطة. وعادة ما تكون هذه الروابط طويلة الأمد بين العصبونات فيما تقيم الخلايا المناعية روابط مؤقتة من أجل حوارات سريعة. ويمكن أن تتنوع أشكال المشبك المناعي بحسب نمط الخلية. ويسير تكون تلك المشابك المناعية في مراحل، وهذا يمكنها كذلك من تنظيم الحديث بين الخلايا.  أوجه الشبه بين المشابك      في المشبك التقليدي بين عصبونين تمسك الپروتينات اللاصقة غشاءيِ الخليتين المتفاعلتين معا وتجعلهما ملتصقين التصاقا وثيقا. وعندما يُنبَّه العصبون الأول تتحرك رِزم من الجزيئات الناقلة للإشارات (وتدعى الناقلات العصبية) نحو الغشاء لتطلق محتوياتها التي ترتحل إلى المستقبلات الموجودة على العصبون الآخر. كما تمسك الجزيئات اللاصقة الموجودة بالمشبك الغشاءين الخلويين وتجعلهما متلاصقين تلاصقا وثيقا، فيما تتفاعل معا أنواع أخرى من الپروتين. وفي هذا المثال تعرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي(11) الموجودة على الخلية البائية شدفا (كسرات) پروتينية تدعى المستضدات أمام مستقبلات الخلية التائية(12). وتنتقل الپروتينات التي تدعى CD45، وهي عادة ما تثبط الإشارات، بعيدا إلى محيط المشبك. وعندما نرى التراكيب المشبكية وكأننا ننظر إليها من داخل إحدى الخليتين، فسوف نجد أنها تشبه نسق عين الثور.      تطور ديناميكي (حركي)  يبتديء تكون مشبك «الخلية التائية المساعدة» بتجمع وتعنقد الجزيئات اللاصقة (باللون الأحمر) عند مركزه والمستقبلات (باللون الأخضر) على شكل حلقة خارجية. وهذا الترتيب سوف ينعكس في المشبك الناضج، بحيث تشكل پروتيناتCD45 (باللون الأزرق) الحلقة  الخارجية القصوى. وهناك نمط آخر من الخلايا المناعية، وهو الخلية التائية «الحالّة للخلايا»(13). مسؤول عن قتل الخلايا غير السليمة. فحينما يصادف هذا النوع خلية غير سليمة، تبدأ مستقبلاته وپروتيناته اللاصقة تتجمع ثم تشكل حلقة. وأخيرا، تنتقل حبيبات تحتوي على جزيئات سامة (باللون الأصفر) من داخل الخلية إلى مركز المشبك لإطلاق حمولتها القاتلة. ويرغب الباحثون في معرفة الدور الذي يمكن أن تؤديه مراحل تكوين المشبك هذه في تنظيم الاتصال بين الخلايا المناعية.

 

 

في واحدة من تجارب التصوير المبكرة لاستكشاف تركيب المشبك المناعي، استخدم<M.دستن> وزملاؤه پروتينات موسومة وسما متألقا (وميضا) داخل غشاء خلوي صنعي. واتخذت تلك الپروتينات تكوينا (تشكيلا) مشبكيا عندما بدأت خلية تائية غير مرئية في الجانب المقابل من هذا الغشاء تتفاعل معها. أولا تكون الپروتينات الحاملة للجزيء الشبيه بالمستضد (باللون الأخضر) حلقة خارجية وتتجمع الجزيئات اللاصقة (باللون الأحمر) عند المركز. وعلى مدى ستين دقيقة ينعكس هنا الترتيب محاكيا مراحل التفاعل بين الخلية التائية والخلية الحقيقية العارضة للمستضد في المشبك المناعي.

 

 

ومنذ أن نشر <كوبفر> و<داستن> صورهما الأولية لمشبك الخلية التائية، شوهدت كذلك مجموعة متنوعة من النسق البنيوية المشبكية بين أنماط أخرى من الخلايا المناعية. وفي الواقع، كان إسهامي الخاص أثناء عملي مع<J.سترومنجر> [من جامعة هارفرد] في عام 1999 هو مشاهدة مشبك بنيوي يكونه نوع مختلف من خلايا الدم البيض يعرف باسم الخلية القاتلة الطبيعية (بالفطرة). وقد أفاد هذا الإسهام في تأكيد عمومية مشاهداتهما. ويُعَدُّ استكشاف كيفية حدوث مثل هذه الترتيبات المتغيرة للجزيئات وكذلك كيفية تحكمها في الاتصالات بين الخلايا هو العلم الجديد الذي أتاحه مفهوم المشبك المناعي.

 

 

تتصل الخلايا المناعية لتتبادل المعلومات، ويترتب على هذا أن تصبح الخلية التائية (باللون الأزرق) نشطة إذا ما تعرَّفت مستضدا تعرضه أمامها الخلية التغصنية(14) الأكبر منها حجما (باللون الذهبي). ففي هذه الصورة المجهرية الإلكترونية المندمجة مع صورة متألقة (وميضة) لخلية حية، ترى مستقبلات الخلية التائية المتفاعلة مع المستضد وهي تتجمع عند مركز المشبك (باللون الأخضر)، وحلقة مكونة من جزيئات لاصقة (باللون القرمزي) وهي تمسك بالخليتين معا.

 

 

^(*****) كشف غموض شفرة الرقص

 

على الفور أدت مشاهدات بنية المشابك المناعية إلى تحفيز الباحثين على استكشاف السبب الذي جعل الپروتينات الخلوية تتحرك إلى نقاط التماس بين الخلايا وتنظم نفسها في أنساق معينة. إحدى ناقلات (موجهات) تحركات الپروتينات في جميع الخلايا هي شبكة لافتة للنظر من الخيوط المهمة تسمى الهيكل الخلوي الذي يتألف من سلاسل طويلة من الپروتينات تستطيع التمدد والانكماش من حيث الطول. ولما كان هذا الهيكل الخلوي مثبتا ومشدودا إلى سطح الخلية بوساطة پروتينات موجهة، فهو يستطيع دفع الغشاء الخلوي أو جذبه، فتتمكن بذلك العضلات من التقلص والنطاف sperms من السباحة.

 

لقد أظهرت التجارب أنه عندما يتم تعطيل الهيكل الخلوي بالذيفانات (التوكسينات) تصبح بعض الپروتينات غير قادرة على التحرك نحو المشبك المناعي، وهذا يوحي بأن حركات خيوط الهيكل الخلوي تسمح للخلايا بأن تتحكم في مكان تكدس الپروتينات عند المشبك وزمنه.

 

هناك على الأقل آليتان أخريان يمكنهما أن تؤديا دورا في تنظيم الپروتينات عند المشبك، ولكن مدى تأثيرهما في الاتصال بين الخلايا المناعية يظل مثيرا للجدل. وهناك مجموعة من المقترحات تفترض وجود منصات صغيرة مؤلفة من بضعة جزيئات پروتينية يمكن أن يتكدس كل منها في الأغشية الخلوية، وتستطيع أن تتحرك حول سطح الخلية على الأرجح بمساعدة الهيكل الخلوي. وحينما تتجمع هذه «الطوّافات» الجزيئية⁽¹⁵⁾ في المشبك مع الپروتينات المستقبلة الرئيسية التي تكتشف المرض في خلية مقابلة، فإن التفاعل بينها يمكن أن يكون سبب تنشيط الخلية المناعية. ولكن هذه المنصّات الموجودة سابقا هي محل نزاع، لأنها أصغر من أن تُرى مباشرة بوساطة المجهر الضوئي، ومن ثم يكون الدليل على وجودها غير مباشر نوعا ما.

 

وهناك احتمال آخر مثير للاهتمام وعليه أدلة مباشرة وغير مباشرة. ويتمثل هذا الاحتمال في أن الحجم الفيزيائي لكل نوع من الپروتينات المكونة للمشبك يمكن أن يؤدي دورا مهما في تحديد وجهة سيره عندما تتلامس الخلايا. فحينما ترتبط الپروتينات الموجودة على خلية ما بنظائرها على الخلية المقابلة، يتقارب الغشاءان الخلويان أحدهما من الآخر، وتتطابق الفجوة المتبقية بينهما مع حجم الپروتينات المترابطة. وهكذا تستطيع الكداسة المركزية المكونة من پروتينات صغيرة أن تقرب الغشاءين بقدر يكفي لعصر الپروتينات الأكبر حجما وطردها، ومن ثم عزل أنماط مختلفة من الپروتينات في مناطق مختلفة من المشبك.

 

في هذه الصورة، يجذب الانتباه خليتان قاتلتان (في اليمين) وهما تستعدان لتدمير خلية مريضة (في المركز). تتجمع وتتعنقد پروتينات سامة حالّة(16)(باللون الأخضر) عند المشبك بين الخلايا التائية والخلايا المستهدفة بعد أن تم نقلها إلى هناك بواسطة الپروتينات الخلوية الهيكلية المسماة الأنيبيبات الميكروية (المجهرية)(17) (باللون الأحمر). وستُحقن الپروتينات الحالة في الخلية المستهدفة عبر مركز التراكيب المشبكية التي قد تمنع أيضا الخلايا التائية من أن تسمم نفسَها.

 

لقد استخدم<A.شكرابورتي> وزملاؤه [من جامعة كاليفورنيا في بركلي] نموذجا رياضياتيا لاختبار هذه الفكرة بتقييم نتيجة تفاعل پروتينات مختلفة الأحجام عبر غشاءي خليتين متقابلتين. ومع أن <شكرابورتي> ليس متخصصا بعلم المناعة، فقد أوضح وهو المتخصص بالرياضيات أنه أصبح مفتونا بالنسق الحيّزية (المكانية) التي تأسر الألباب والتي يمكن أن تكونها خلاياه المناعية عندما يصاب بالإنفلونزا. وترجح تحليلات مجموعته البحثية أن اختلاف الحجم بين الپروتينات قد يكون كافيا بالفعل لجعل الپروتينات الكبيرة والصغيرة تتجمع في مناطق منفصلة من المشبك المناعي.

 

 

يمكن لهذه النُّسق أن ترسل المعلومات أو تعكسها على الأقل.

 

 

وبالطبع يريد المتخصصون في علم المناعة أن يعرفوا كذلك ما الذي تعنيه هذه التحركات الپروتينية في سياق الكلام عن الاتصال بين الخلايا المناعية، إن كان لها أي معنى. قد يكون الجواب «لا شيء»: إن أقدم مفهوم للمشبك المناعي يتمثل في كونه نوعا من الحبال التي تمكن الخلايا المناعية من توجيه إفرازاتها من السيتوكينات إلى الخلية المستهدفة. ولكن المثير للاهتمام هو تزايد الأدلة التي ترجح أن المشبك المناعي يمكن أن تكون له وظائف أخرى بحسب الخلايا المتشابكة. ويمكن أن تتضمن تلك الوظائف بدء الاتصال أو إنهاؤه، أو المساعدة على تعديل حجم الإشارات بين خليتين إذا جاز التعبير.

 

ففي عام 2002 لاحظ <كوبفر> (الموجود حاليا في كلية الطب بجامعة جون هوپكنز) على سبيل المثال أن تبليغ الإشارات فيما بين خلية تائية وأخرى عارضة للمستضد أمام عناقيد التنشيط فوق الجزيئية يبدأ بأخذ شكل التصاق ناشئ بين الخليتين، ولكن وجود عناقيد التنشيط فوق الجزيئية ضروري لجعل التفاعل بين الخليتين يحدث استجابة لدى الخلية التائية.

 

وإضافة إلى ذلك، أظهر <شاو> و <ألين> ومعهما <داستن> [الموجود في جامعة نيويورك] ومساعدوهم أن إرسال الإشارات الفعال فيما بين الخلايا التائية والخلايا العارضة للمستضد يبدأ قبل أن تتجمع مستقبلات الخلية التائية في موضعها النهائي في مركز المشبك. وبالفعل، يتم جزء من الاتصال قبل أن يتكون التركيب الناضج، وهذا يعني أن نسق المشبك الناضج يمكن أن يرسل إشارة إنهاء الاتصال.

 

لقد كان هؤلاء الباحثون وغيرهم يستكشفون ما هو الدور الذي يمكن أن يؤديه البنيان المعماري للمشبك في تنظيم حجم الحوارات بين الخلايا التائية والخلايا العارضة للمستضد. فعن طريق جذب المستقبلات بعيدا عن غشائها الخلوي أثناء إرسال الإشارات، تستطيع الخلايا التائية منع نفسها من فرط تنبيه مميت قد تسببه كثرة المستضدات. وقد أظهرت التجارب أن الخلايا التائية تستطيع تقليل عدد المستقبلات الموجودة في التركيب البنياني للمشبك كي تقلل تبادل الإشارات. أما في حالة وجود كمية صغيرة من المستضدات فإن الخلايا التائية يمكن أن تكدس مستقبلاتها في تقارب وثيق داخل المشبك كي تضخم الإشارة.

 

كانت مجموعتي البحثية تدرس ظواهر مماثلة في الخلايا القاتلة الطبيعية (بالفطرة)، وهي نمط من الخلايا المناعية التي تبحث عن الخلايا التي أتلفتها مثلا طفرة سرطانية أو الخلايا التي أصابها أحد الكائنات المسببة للمرض بعدوى ما وتدمرها. فهذه الخلايا المريضة يمكن أن تفقد خاصية إظهار بعض الپروتينات على سطوحها ـ فتدرك الخلايا القاتلة الطبيعية المذكورة آنفا هذا النقصان في الپروتينات وتعتبر ذلك علامة على المرض. وها نحن نتوصل حاليا إلى أن كمية هذه الپروتينات الموجودة على الخلية المستهدفة تؤثر في نسق المشبك المناعي الذي تكونه الخلية القاتلة الطبيعية. والنسق المختلفة ترتبط فيما إذا كانت الخلية القاتلة الطبيعية ستقرر في النهاية قتل الخلية المستهدفة أو لا. وهكذا يمكن أن تثبت هذه النسق أو على الأقل تعكس المعلومات التي تستخدمها الخلية القاتلة الطبيعية لتحدد مدى اعتلال الخلية المستهدفة.

 

 

أثناء انتقال فيروس يخصُّ ابيضاض الدم (اللوكيميا) الخلوي التائي (باللون الأحمر) من خلية تائية مصابة بالعدوى إلى خلية تائية غير مصابة (في الأعلى، من اليسار إلى اليمين). يُرى جزيء التالين اللاصق (باللون الأخضر) وهو يتركز حيث يلتقي الغشاءان الخلويان [في الأعلى جهة اليسار] في مشهد من داخل الخلية التائية المصابة بالعدوى. ويوحي هذا التركيب المشابه للمشبك المناعي بأن فيروس ابيضاض الدم الخلوي التائي البشري وغيره من الفيروسات التي تفترس الخلايا المناعية مثل فيروس العوز المناعي البشري (المسبب للإيدز)، يمكن أن تنتهز الفرصة وتستفيد من آليات الاتصال الخلوي للانتشار من خلية إلى أخرى.

 

 

إلى جانب هذه الاكتشافات الحديثة الخاصة بالوظائف المحتملة للمشبك المناعي والتي تثير الاهتمام والفضول، كانت هناك أيضا بعض الأخبار المزعجة. فهناك ملاحظة حديثة جدا بينت أن هذا الرقص (الاهتزاز) الجزيئي⁽¹⁸⁾ يمكن أن تستغله بعض الفيروسات، ومن ضمنها فيروس العوز المناعي البشري (المسبب للإيدز). فقد بيّن <CH.بانجام> [من كلية إمبريال بلندن] ومعاونوه أنه عند نقطة التماس بين الخلايا التي تجتازها الجسيمات الفيروسية تتجمع الپروتينات في تركيب يشبه المشبك المناعي (انظر الشكل في هذه الصفحة). ومنذ ذلك الحين لاحظ العديد من الباحثين ظواهر مماثلة للمشبك الفيروسي، ومن ثم يبدو أن الفيروسات المعروفة بسطوها على الآلة الخلوية من أجل استنساخ مادتها الوراثية (الجينية) قد تكون قادرة كذلك على استخدام آليات الاتصال الخلوية لتدفع نفسها من خلية إلى أخرى.

 

لقد أطلق اكتشاف المشبك المناعي موجة من الأبحاث المبنية على أساس تصوير تفاعلات الخلايا المناعية والتي لاتزال تحتاج نتائجها إلى استكمال فهمها. ولكن هذا المجال الخصب بدأ بالفعل يطرح فرضيات جديدة ويولد مزيدا من الأبحاث لاختبار تلك الفرضيات. أما فكرة المشبك المناعي ذاتها فقد أعادت بالفعل تشكيل المفاهيم حول الجهاز المناعي كاشفة عن كونه شبكة معقدة لتبادل المعلومات تشبه إلى حد كبير الجهاز العصبي أكثر مما كان يُدرك من قبل.

 

إن مجرد استخدام مصطلح المشبك في وصف التفاعلات بين الخلايا المناعية قد شجع أيضا علماء الأعصاب والمتخصصين في علم المناعة على مقارنة ملاحظاتهم، فوجدوا أن نمطَيِ المشبك العصبي والمشبك المناعي يستخدمان جزيئات پروتينية مشتركة. فعلى سبيل المثال، الأجرين agrin پروتين مهم يشترك في تجميع غيره من الپروتينات عند المشبك بين العصبونات والعضلة. وقد أظهرت تجارب التصوير أن هذا الجزيء ذاته يتراكم أيضا عند المشابك المناعية ويستطيع أن يقوِّي على الأقل بعض أنماط الاستجابات المناعية. وبالمثل تم اكتشاف أن المستقبلة التي تسمى «نيوروبيلين1» والمعروفة باشتراكها في إرسال الإشارات بين العصبونات موجودة أيضا عند المشابك المناعية. وتقترح التجارب أن «النيوروبيلين1» يساعد الخلايا المناعية على بحثها عن المرض بمعاونتها على تأسيس مشابك مناعية مع الخلايا الأخرى. ولكننا بحاجة إلى المزيد من الأبحاث لمعرفة الدور الصحيح الذي تؤديه المستقبلات في المناعة.

 

إضافة إلى ذلك، قامت مجموعتي البحثية باكتشاف تشابه أخاذ آخر بين العصبونات والخلايا المناعية حينما لاحظنا أنابيب طويلة مكوَّنة من غشاء خلوي تتكون بسهولة وبسرعة بين الخلايا المناعية ومجموعة متنوعة من أنماط الخلايا الأخرى. وقد كان دافعنا لإجراء هذا البحث الذي أفضى إلى هذا الاكتشاف تقرير صدر عن باحثين ألمان ونرويجيين يصف ظاهرة مماثلة بين العصبونات (انظر الشكل في هذه الصفحة). صحيح أنه لا نحن ولا علماء الأعصاب نعرف وظيفة تلك الطرق السريعة الأنبوبية المتناهية الصغر، ولكن اكتشاف تلك الوظيفة يعتبر هدفا جديدا لعلم المناعة وعلم الأعصاب على حد سواء.

 

وعلى سبيل المثال، يمكن أن تؤلف هذه الأنابيب الغشائية الدقيقة آلية لم تكن معروفة من قبل للاتصال بين الخلايا المناعية وذلك عن طريق السماح بإفراز موجَّهٍ للسيتوكينات فيما بين الخلايا البعيد بعضها عن بعض، فقد وجد <S.واتكينز> و <R.سالتر> [من كلية الطب في جامعة بتسبرگ] أن مجموعة من الخلايا المناعية يمكنها أن تستخدم مثل تلك الطرق السريعة الأنبوبية الدقيقة لنقل إشارات الكالسيوم عبر مساحات شاسعة (بالمقياس الخلوي) تصل إلى مئات الميكرونات خلال ثوان.

 

وفي المستقبل قد يكشف إجراء المزيد من الدراسات عن التفاعل بين مجموعات أكبر من الخلايا المناعية عن نواح إضافية لشبكات الاتصال بين الخلايا المناعية. ويُعد تصوير التفاعلات بين الخلايا المناعية أثناء تجوالها داخل الأجسام الحية ـ وليس وهي على شريحة ـ مجالا مهما آخر لهذا الخط البحثي.

 

وفي تقرير حديث وصف <J .سولستون> [الحائز جائزة نوبل] استخدامه مجهر الحافة القاطعة⁽¹⁹⁾ في السبعينات من القرن الماضي لفهم نمو الديدان قائلا: الآن، ولدهشتي، يمكنني أن أشاهد انقسام الخلايا. فصور <نورماسكي>للدودة هي من أجمل الأشياء التي يمكن تخيلها.. وقد توصلت في إحدى عطلات نهاية الأسبوع إلى حل لغز الجزء الأعظم من نمو وتطور الحبل البطني⁽²⁰⁾ بعد طور المضغة في الجنين عبر المشاهدة فحسب.

 

 

تربط أنابيب نانوية(21) ـ مكوَّنة من الغشاء الخلوي ـ خليتين عصبيتين إحداهما بالأخرى (في اليمين) وخليتين مناعيتين إحداهما بالأخرى (في اليسار). ولاتزال هذه التراكيب المكتشفة حديثا غير مفهومة جيدا، ولكنها يمكن أن تؤلف آلية مبتكرة (غير مألوفة) للاتصال بين الخلايا عبر المسافات الطويلة. لقد شوهدت كل من الخلايا المناعية والخلايا العصبية وهي تتناقل الپروتينات أو الكالسيوم فيما بينها عبر هذه الأنفاق المتناهية الصغر، كما شوهدت الفيروسات وهي تنتقل من خلية إلى أخرى داخل هذه الأنابيب أيضا.

 

 

إن استخدام المجهر العالي الميز في مجال تفاعلات الخلايا المناعية لايزال مجالا فتيا جدا وفي جعبته بالتأكيد المزيد من المفاجآت. ومع أن جميع الپروتينات السطحية المشتركة في قيام الخلايا المناعية بتعرّف المرض قد تمّ تعيين هويتها وتسميتها عمليا، فإن قدرة العلماء حاليا على مشاهدة هذه الجزيئات وهي تؤدي وظائفها في الزمان والمكان قد كشفت عن آلية المشبك المناعي وأعادت تأكيد قيمة «مجرد المشاهدة الفورية» باعتبارها طريقة علمية

 

المؤلف

 Daniel M. Davis

 

  هو أستاذ في علم المناعة الجزيئية بكلية إمبريال في لندن، وقد تخصص في دراسة التفاعلات بين الخلايا المناعية باستخدام المجهر العالي الميز. ولأنه بدأ مهنته العلمية فيزيائيا، فقد تحول إلى علم المناعة كزميل في معهد إيرفنجتون للأبحاث التالية للدكتوراه في قسم علم الأحياء (البيولوجيا) الجزيئية والخلوية بجامعة هارفرد. وقد قام هنالك في عام 1999 بتصوير أول صور لبنية المشبك المناعي في الخلايا القاتلة الطبيعية، وهي التي زودتنا أيضا بأول رؤية لتكون المشابك بين الخلايا الحية. ومنذ ذلك الحين قام<ديفيز> بتأليف ـ أو بالاشتراك في تأليف ـ أكثر من 50 ورقة علمية في الفيزياء التصويرية وعلم المناعة.

 

  مراجع للاستزادة

 

Three-Dimensional Segregation of Supramolecular Activation Clusters in T Cells.C. R. Monks, B. A. Freiberg, H. Kupfer, N. Sciakg and A. Kupfer

 in Nature, Vol. 395, pages 82-85;September 3, 1998.

 

Neural and immunological Sgnaptic Relations. Michael L. Dustin and David R. Colman in Science, Vol. 298, pages 785-789; Dctober 25, 2002.

What ls the importance ofthe immunological Synapse? Daniel M. Davis and Michael L. Dustin in Trends in Immunology, Vol. 25, No. 5, pages 323-327; June 2004.

The Language of Life: How Cells Communicate in Health and Disease. Debra Niehoff. Joseph Henry Press, Washington, D.C., 2005. Available

online at National Academies Press: www.nap.edu/books/I0309089891/html

 

(*)INTRIGUE AT THE IMMUNE SYNAPSE

(**) Seeking Direction

(***) Overview/ The Structured Dialogue

(****)Synapses UP Close

(*****)Deciphering the Dance

 

(1)connections أو وصلات.

(2) synapses، انظر شرح الشكل في الصفحة 15.

(3)  high-resolution microscopy techniques

(4) choreography

(5)  natural killer (NK) cell

(6) make and break union

(7) antigen-presenting cells APCs

(8) superamolecular activation clusters

(9) different colored fluorescent dye

(10) أي يتميز بتغير مستمر.

(11)major histocompatibility complex MHC

(12)T cell’s receptors

(13)cytolytic T cell

(14)dendritic cell

(15) molecular rafts

(16) poisonous lytic proteins

(17)microtubules

(18) molecular dance

(19)cutting-edge microscopy SMACs

(20)ventral cord (التحرير)

(21)nanotuber: أنابيب دقيقة متناهية في الصغر تقاس بالنانومتر ويساوي 10-9 من المتر