أدوار جديدة للپروتينات الواقية

 

أدوار جديدة للپروتينات الواقية

من الصدمة الحرارية في الخلايا^(*)

إن الپروتينات الواقية من الصدمة الحرارية الموجودة في كل خلية،

معروفة منذ زمن طويل بمقاومتها للكرب⁽¹⁾. وأدوارها الجديدة المكتشفة

في مجالي السرطان والمناعة تجعل منها حليفات علاجية ممكنة.

<K.P.سريکاستاکا>

 

 

مفاهيم مفتاحية إن پروتينات الحراسة الموجودة في جميع أشكال الحياة تُحافظ بسلاسة على استمرار تنوع كبير من العمليات الخلوية. تلتقط هذه الپروتينات من خلال تآثراتها المتنوعة «بصمات» دالة على مكونات كل خلية تسمح لها بتطوير دور جوهري في الاستجابات المناعية للسرطان أو العوامل الممرضة. وتشمل العلاجات التي تستفيد من هذه الپروتينات مثبطات ومحفزات لوظائفها الطبيعية المختلفة. محررو سيانتفيك أمريكان

 

في عام 1962، قام أحدهم بمعهد الوراثيات في باکيا بإيطاليا برفع درجة الحرارة في حاضنة⁽²⁾ بها ذباب الفاكهة. وعندما فحص <F.ريتوسا> [وهو شاب  مختص بعلوم الوراثة] خلايا هذا الذباب «المصدوم حراريا»، لاحظ أن صبغياتها ⁽³⁾ قد انتفخت في مواضع منفصلة. إن الشكل المنتفخ للصبغي كان علامة معروفة بأن الجينات تم تنشيطها في هذه المواضع لتكوين الپروتينات التي تكود هذه الجينات. وهكذا أصبحت هذه المواقع المفعَّلة تعرف بمواقع الصدمة الحرارية heat shock loci.

 

هذا الأثر كان متكرر الحدوث، ولكن ذباب الفاكهة كان متفردا به في البداية. وقد استغرق الأمر 15  سنة أخرى قبل اكتشاف الپروتينات التي تَنْتُجُ أثناء انتفاخ الصبغيات في الثدييات وأشكال الحياة الأخرى. في أكثر القصص إثارة في تاريخ البيولوجيا الحديثة، تم اعتبار پروتينات الصدمة الحرارية⁽⁴⁾ (HSPss)لاعبا رئيسيا في جميع أشكال الحياة ـ ليس على مستوى الخلية فحسب، بل على مستوى الكائنات الحية والمجتمعات بأكملها.

 

في الحقيقة، هذه الجزيئات الكلية الوجود⁽⁵⁾ هي من أقدم آليات المحافظة على الحياة، ولذلك حُوفظ عليها خلال تطور الكائنات الحية. وقد ظهر أنها أدت دورا في عملية التطور بحد ذاتها. وبما أنها تُنتج كاستجابة لحالات الكرب (الإجهاد) stressful conditions بما فيها (وليس حصرا) التعرض للحرارة، فإن الپروتينات HSPs تساعد الخلايا المفردة على التعامل مع ذلك بحفظ استمرار عمل الوظائف الخلوية بِيُسر في مواجهة الظروف غير المواتية. وخلال العقد الماضي، أدرك العلماء أن الپروتينات HSPs تؤدي أيضا أدوارا إضافية في  الكائنات الراقية مثل البشر. فهي جزء مكمل لدفاعاتنا المناعية ضد السرطان والعوامل الممرضة، ولذلك قد تكون ذات فائدة كبيرة في تطوير أشكال متعددة من الأدوية واللقاحات الجديدة.

 

لنستوعب كيف يمكن لهذه الپروتينات المتعددة الوظائف أن تُستخدم علاجيا، من المفيد النظر في الطرق المتنوعة التي تقوم من خلالها بجوهر وظيفتها، وهو أن تعمل كمرافقات (وصيفات) chaperones لپروتينات أخرى. ومثل وظيفة المرافق لدى البشر، فإن الپروتينات HSPs لها هدفان: تثبيط التفاعلات غير المرغوب فيها، وتنشيط المُحبذة منها، بحيث تتشكل رابطة ثابتة ومفيدة بين الپروتينات الشريكة.

 

مرافقات متعددة الوظائف^(***)

 

للپروتينات داخل الخلية غالبا واحد أو عدد قليل جدا من المرافقات الصحيحةcorrect mates والتي تستطيع أن تتآثر معها بفعالية ـ مثلا، المُستقبِل receptorورابطه ligand الذي يسلك كقفل ومفتاح، على التوالي. فالرابط له تأثير ضعيف في أنماط المستقبلات الأخرى، والمستقبل لا يتم تفعيله إلا برابطته الخاصة أو جزيئات قريبة جدا منه في التركيب. بالمقابل تميل الپروتينات HSPs إلى مرافقة طيف واسع من الپروتينات التابعة لها، وهذا يسمح للپروتينات HSPs بإنجاز لائحة مذهلة من الأعمال. وتتضمن هذه الأعمال مساعدة سلاسل الحموض الأمينية⁽⁶⁾ المتكونة حديثا على أن تطوى في أشكالها الپروتينية الصحيحة، وتفكيكها بعد أن تتعرض للتلف، ومصاحبة الپروتينات وحمايتها وهي في طريقها للقاء مرافقاتها.

 

إن أمثلة محددة يمكنها أن توضح كم هي جوهرية تلك الوظائف، ويمكن أن توضح بعض الطرق التي تخدم بها مرافقاتُ الپروتينات HSP الرئيسية توابعَها. إن قدرة پروتين ما على القيام بالوظائف المنوطة به لا تعتمد على تأثيره في المكان والوقت المناسبين فحسب، وإنما على كونه بالشكل الصحيح. وإن سلاسل الحموض الأمينية الحديثة التشكل تتعرض لقوى مختلفة تساعدها على أن تتخذ شكلها الصحيح. ولكل حمض أميني، مثلا، استجابة مميزة للماء في سيتوپلازم الخلية cellular cytoplasm. فالحموض الأمينية الكارهة للماء تتجنبه، وتحاول الابتعاد عنه بالتعشيش داخل بنية الپروتين، في حين تفضل الحموض الأمينية المحبة للماء التوضع على سطحها. هذه الآليات ليست كافية دائما لتأمين انطواء صحيح للپروتين، ولذلك فإن الپروتينات HSPsمثل HSP60 تتدخل للمساعدة على ذلك. (انظر ما هو مؤطر في الصفحة 25).

 

لقد زودنا <L.A.هورويتش> [من جامعة ييل] بفهم لمعظم المعلومات الحالية عن مرافق الپروتين HSP60 الذي يشبه قفصا مُكَوّنا من العديد من جزيئات الپروتين HSP60. إن فرعها الداخلي كاره للماء بشدة، ولذلك فإنه يجذب الحموض الأمينية الكارهة للماء المكشوفة التابعة للپروتينات غير المطوية لترتبط به. وبمجرد أن تنجذب هذه السلسلة إلى داخل القفص فإنها ستقابل وسطا داخليا مُحبا للماء تريد أن تبتعد عنه الحموض الأمينية الكارهة للماء بأي ثمن، وهكذا يصبح الجزيء الواقع في الفخ مُجبرا على تغيير شكله. قد لا تتم هذه العملية في مرة واحدة، وقد يحرر القفص ثم يعيد أسر الپروتين عدة مرات قبل أن يكتسب شكله المطوي الصحيح. وهكذا فالپروتين HSP60 يعرف بإنزيم الطي foldase. وعلى النقيض من ذلك، فالپروتين HSP100 يعرف بإنزيم إزالة الطي unfoldase. وهو أيضا على شكل حلقة مكونة من عدة وحدات، يمكنه بالتعاون مع الپروتين HSP70  أن يفكك الپروتينات التالفة أو تجمعات الپروتين غير المرغوب فيها، أو يمكنه أن يسبب فك طي پروتين كامل الانطواء.

 

 

پروتينات الصدمة الحرارية HSPs هي مرافقات (وصيفات) خلوية تحمي بنية الپروتينات بمساعدتها على أخذ شكلها الخاص والمحافظة عليه، وذلك للوصول إلى مواضعها المخصصة لها متجنبة التأثيرات غير المرغوب فيها.

 

على نقيض المرافقات المشابهة للأقفاص، فإن معظم الپروتينات HSPs لا تحصر المواد الخاضعة لتأثيرها فحسب، ولكنها تمسك بها لمساعدتها. وعلى سبيل المثال، يرتبط الپروتين HSP70 مباشرة بسلاسل قصيرة من تتابعات حموض أمينية، تسمى أيضا پپتيدات peptides. فالجزيء له شق رابطة پپتيدية تنفتح عندما يرتبط الپروتين HSP70 بمصدر الطاقة الخلوي (ATP). ولكن عندما يكون المصدر ATP غائبا، فإن تركيبا يشبه غطاء الصندوق على الپروتين HSP70يطبق على الپپتيد المرتبط به، ويحبس السلسلة الپروتينية الأكبر حجما في مكانها. إن قدرة الپروتين HPS70 على الإمساك بمختلف الپپتيدات تسمح للجزيء بأن يؤدي دور المرافق في العديد من العمليات الخلوية الأساسية، مثل مساعدة السلاسل الجديدة للحموض الأمينية على اكتساب شكلها الناضج، وتسهيل تشكيل الپروتينات المعقدة، وحماية الپروتينات من التفكك في درجات الحرارة العالية.

 

 على الرغم من أن الپروتينات HSPs فعالة في الخلايا في الأحوال العادية، فإنه من السهل ملاحظة كم تكون مساعدتها أكثر نفعا للخلية في الأوضاع الصعبة. ففي الظروف الطارئة كالحرارة والبرد الشديدين، ونقص الأكسجين والجفاف أو الجوع، تكون الخلية في حالة صراع من أجل البقاء حية. ويمكن أن تتعرض پروتينات مهمة للتحلل بفعل الوسط القاسي، وكأن الخلية تحاول بشدة مُقاومَة التبدلات. في مثل هذه الظروف تقوم الپروتينات HSPs بتلطيف الكرب بإنقاذ الپروتينات الأساسية، وتفكيك التالف منها وإعادة استخدامه، ومتابعة حدوث العمليات الخلوية بيسر قدر الإمكان. فعندما تكون الخلية في حالة كرب شديد، فإن واحدا من أول ردود فعلها هو زيادة تصنيع الپروتيناتHSPs بحد ذاتها، وهذا ما شهده <ريتوسا> للمرة الأولى قبل 46 عاما. هذا الدور المهم للپروتينات HSPs قد تم إثباته منذ اكتشافها⁽⁷⁾. وابتداء من ثمانينات القرن العشرين بدأ اكتشاف وظيفة مختلفة تماما للپروتينات HSPs، باعتبارها عاملا حيويا للمحافظة على بقاء الكائنات الراقية.

 

بصمات مستضدية (أنتيجينية)^(****)

 

في أوائل الثمانينات، بدأ اهتمامي، عندما كنت طالبا جامعيا في مركز البيولوجيا الخلوية والجزيئية في حيدر أباد بالهند، بظاهرة لُوحظت بداية في الأربعينات ولم تفسر قط. أثبت العديد من العلماء أنه بالإمكان تمنيع (تحصين)immunize القوارض ضد سرطاناتها، كما يتم تمنيع البشر روتينيا ضد العوامل المُمرضة. يتعرف الجهاز المناعي للثدييات پروتينات العامل الممرض كشيء غريب عن الجسم، ولذلك يعمل كمستضدات⁽⁸⁾ antigens تقوم بتفعيل الاستجابة المناعية. ومن جانب آخر يتكون السرطان من خلايا الفرد نفسه، ولذلك فإن قابلية توليد الأضداد ظلت سرا كبيرا. وبدأت محاولتي لعزل هذه المستضدات السرطانية النوعية.

 

  من خلال عملي وفي أثناء دراستي الجامعية لمرحلة ما بعد الدكتوراه استطعت تَعرف پروتين يدعى gp96 يستطيع تحريض مقاومة مناعية للأورام. وللعجب، فقد تبيّن أن هذا الجزيء  هو أحد أعضاء عائلة الپروتين HSP90 ـ الكثير من الپروتينات HSP يوجد في أشكال عديدة ذات صلة ـ الموجودة في  النسج الطبيعية وكذلك في الخلايا السرطانية. وهذا ما لاحظه أيضا<J.S.أولريش> ومساعدوه [في المعاهد القومية للصحة⁽⁹⁾ (NIH)] بعد عامين. إن جزيئات الپروتين gp96 الموجودة في الأورام والنسج الطبيعية كانت متطابقة من حيث تتابع الحموض الأمينية، وهكذا فالپروتين gp96 المشتق من السرطان لم يكن نوعيا⁽¹⁰⁾  للسرطان. إذن ما أساس قدرته على التمنيع ضد السرطانات؟

 

في عام 1990 بدأ الجواب عن هذا السؤال يبزغ عندما كنت مع <H.أودونو> ـ  الذي صار لاحقا متدربا لمرحلة ما بعد الدكتوراه في مُختبري بكلية طب ماونت سينائي ـ نعزل الپروتين HSP70 عن الأورام لنختبر ما إذا كان هو الآخر يحرض المناعة للأورام. وقد وجدنا أن بإمكانه القيام بذلك. ولكن المفاجأة الكبرى أتت عندما أخضعنا الپروتين HSP70  لمرحلة تنقية أخيرة تدعى التصوير اللوني المعتمد على ⁽ATP^( 11 ، فاختفت الفعالية المناعية القوية جدا للجزيء ضد الورم.

 

  وهكذا أدركنا على الفور أن تعريض الپروتين HSP70 لجزيء ATP أدى إلى تخلي الپروتين HSP70 عن مادة تبين أنها پپتيد. وخلال السنوات اللاحقة أظهر عمل عدة فرق بحث أن الپروتين HSP70 يُغير تشكيله عندما يرتبط بجزيء ATP، مؤديا به إلى التخلي عن أي پپتيد مرتبط به. وقد أدرك الباحثون حقيقة أن أعضاء من عائلات الپروتينات HSP60 و HSP70 و HSP90 جميعها تنقل بانتظام پپتيدات تكونت داخل الخلايا. وعندما يتم أخذ الپروتينات HSP70 أو HSP90 من سرطانات أو من خلايا مصابة بکيروس أو عُصية السل، فإنها تحمل في جميع المراحل تقريبا پپتيدات مشتقة من مستضدات سرطانية نوعية أو مستضدات کيروسية أو مستضدات عُصية السل. وهكذا فالپپتيدات المصاحبة للپروتيناتHSPs تمثل «بصمة مستضدية» antigenic fingerprint للخلايا أو النسج التي أتت  منها.

 

 

استجابة للكرب (للإجهاد)(*****)   تظهر صبغيات ذبابة الفاكهة المُعرضة لحرارة عالية «منتفخة» puff up في الأماكن المحتوية على الجينات التي تكود الپروتينات HSPs (أبيض وأخضر). ولكي تستطيع خلية ما تصنيع هذه الپروتينات، فإن الالتفاف المحكم لجزيء الدنا يجب أن ينفك قليلا كي تصبح الجينات المعنية متاحة، وهذا يسبب الشكل المنتفخ لهذه المواضع.

 

  

إن هذه القدرة الخاصة ببعض المرافقات على احتجاز پپتيدات مُمثلة لخلاياها الأصلية أعطت الپروتينات HSPs دورا أساسيا في واحدة من أهم  عمليات الجهاز المناعي: تعرف الخلايا السرطانية والخلايا المصابة بالکيروسات. وتتعرف الخلايا اللمفاوية التائية T lymphocytes cells المستضدات في هذه الخلايا من خلال عملية متقنة تعرف بعرض المستضد antigenpresentation. ومن حيث الجوهر، تتفكك جميع المستضدات المُصنَّعة داخل الخلايا إلى پپتيدات ترتبط بعدها بالپروتينات HSPs العائلات HSP60، HSP70،HSP90 من خلال سلسلة من الأحداث لا تزال غير واضحة. هذه الپپتيدات يتم تحميلها في النهاية على مجموعة خاصة من الپروتينات تعرف بپروتينات معقد التوافق النسيجي⁽¹²⁾I MHCI  الموجود على سطح معظم خلايا الثدييات. تتعرف الخلايا الليمفاوية التائية المعقدات الپپتيدية MHCI وتدمر ما يدل على مرض الخلية [انظر ما هو مؤطر في الصفحة 26].

 

إن عمل الپروتينات HSPs كمرافقات للپپتيدات هو ضروري لتحميلها على جزيئات MHCI؛ وعندما تتوقف الپروتينات HSPs عن عملها كيميائيا، تبقى جزيئات MHCI خالية من الپپتيدات، ولا تستطيع الخلايا التائية تعرفها. هذا الدور الذي تؤديه الپپتيدات بمساعدة مرافقاتها الپروتينات HSPs في تقديم المستضد من قبل جزيئات MHC افترضته أنا ومساعدي في عام 1994، ولاحقا ظهر أنه حقيقي من خلال أبحاثنا وأبحاث الآخرين.

 

إن لخاصية المستضد المرافق للپروتينات HSPs القدرة على ربط الپپتيدات التي هي الأساس الذي تقوم عليه قدرة الپروتينات HSPs، المشتقة من الأورام ومن الخلايا المصابة بالعوامل الممرضة، على تمنيع الجسم ضد هذه الأورام نفسها والعوامل الممرضة داخل الخلية. لكن معقدات پپتيد-الپروتين HSP لها دور مهم في تعرف الخلايا التائية المستضدات الصديقة والعدوة ـ من خلال تآثراتها مع الأنواع المختلفة للخلايا المناعية التي تعرف بالخلايا العارضة للمستضدantigen-presenting cells.

 

إنذار بالخطر^(******)

 

باعتبارها حرس الجهاز المناعي، فإن الخلايا العارضة للمستضدات قد توجد في جميع أنسجة الجسم تقريبا، حيث تستطيع «أخذ عينات» من محيطها لتقصي وجود أي مستضد حولها. وتقوم بعرض جميع ما تلاقيه على الخلايا التائية وتستقر فيها في النهاية وتحاول إتلاف الخلايا السرطانية أو المصابة بالإنتان infected.

 

لقد تبين أن الخلايا العارضة للمستضدات تحمل مستقبلات على سطحها للمرافقات الرابطة للپپتيدات. تم تحديد أول مستقبل منها وسُمّي CD91 بواسطة<J.بيندر>، ثم من قبل طالب في مختبري صار الآن أستاذا مساعدا في جامعة پتسبورگ. عندما تقابل الخلايا معقدا من معقدات پپتيد-الپروتين HSP، فإنها تدخله إلى داخلها عن طريق البوابة CD91، ويعرض معقد پپتيد-الپروتين HSPمرافقه (HSP-chaperoned peptides) على الخلايا التائية، التي بدورها تتكاثر وتكافح السرطان أو العامل الممرض. وعموما يمكن القول إن هذه الآلية هي التي تفسر لماذا تستطيع الپروتينات HSPs المعزولة عن السرطان أن تقوم بتمنيع الجسم ضد هذا السرطان، في حين أن الپروتينات HSPs المعزولة عن الأنسجة الطبيعية لا تستطيع القيام بذلك.

 

فضلا عن تزويد الجهاز المناعي بوصف عن الغازي، يبدو أن الپروتيناتHSPs  تدق ناقوس الخطر كذلك. لقد أظهرنا مع <S.باسو>[من كلية طب جامعةConnecticut] في دراسات مختبرية أن مجرد تعريض الخلايا العارضة للمستضدات لأعضاء عائلتي الپروتينات HSP90 و HSP70 يؤدي إلى حدوث عدد من التغيرات في الخلايا، ومنها استهلال إشارات تسبب الالتهاب⁽¹³⁾، الذي يشكل جزءا من آلية دفاع مناعية قوية. ومع أن الپروتينات HSPs تقوم عادة بعملها داخل الخلايا طبيعيا، فإن العلماء يعرفون، منذ بعض الوقت، أن خلايا الثدييات عندما تتعرض للكرب، فإن پروتينات HSPs منتقاة يتم إطلاقها من الخلايا أو تتوضع على سطح الخلية بكميات قليلة ذات شأن. وهكذا فإن قدرة الپروتينات HSPs على تفعيل الخلايا العارضة للمستضد بمجرد وجودها تقترح أن شكلا غريبا لپروتينات HSPs خارج الخلايا يمكن أن يُشكل آلية لتحذير  الجهاز المناعي من الخطر.

 

[دور أولي] المحافظة على النظام(*******)   ترافق الپروتيناتHSPs پروتينات خلوية أخرى، وتحميها من الشرود أو  الانطواء غير المناسب أو التجمع بشكل غير منظم أثناء تشكيلها تجمعات پروتينية أكبر، كما في الأمثلة التالية.

إن عملي الذي يقوم على استخدام معقدات پپتيد-الپروتين HSP، المستخلصة من السرطانات بصورة نقية لتحريض الجسم على رفض الورم، يعتمد على هذه الوظيفة التمنيعية. وفي اعتقادي أن الورم الخاص بالمريض، يكون متفردا من الناحية المستضدية. لقد طورت طريقة لاستخلاص پپتيدات مرتبطة بالپروتيناتHSP من الفرد المريض، ثم إعادة إدخالها بصورة نقية كلقاح يمكنه تحريض الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا الحاملة لهذه المستضدات النوعية المرافقة للورم. وقد اختبرت هذه المقاربة على العديد من السرطانات في سلسلة من المحاولات المبكرة على البشر (المرحلة الأولى والثانية) في الولايات المتحدة وأوروبا. أما اختبارات الفعالية الأكثر تقدما (دراسات المرحلة الثالثة المُجراة على عينات عشوائية) التي أجريت في الولايات المتحدة وأوروبا وأستراليا وروسيا، فقد انتهت لتوها على مرضى سرطان الكلية وسرطان الجلد. وقد أظهرت هذه الدراسات الأخيرة أن  المصابين بسرطان الجلد الذين تلقوا جرعات كافية من لقاح معقد پپتيد-الپروتين HSP، والذين كان مرضهم محصورا في الجلد والعقد اللمفاوية والرئتين، عاشوا فترة أطول من المرضى الذين تلقوا علاجات تقليدية أخرى، بما فيها العلاج الكيميائي. وفي المحاولة التي أجريت على سرطانات الكلية، أدى اللقاح إلى زيادة البقيا⁽¹⁴⁾  مدة تجاوزت السنة والنصف دون نكس  للمرض في بعض مجموعات من المرضى.

 

[دور ثان] تنشيط الاستجابات المناعية(*******)   عندما تصبح الخلية مسرطنة أو تصاب بإنتان، فإنها تولد پروتينات لا توجد في الخلايا الطبيعية. وهكذا، فإن أجزاء من هذه الپروتينات يمكنها أن تعمل كمستضدات، وهي مواد تحرض استجابة مناعية. ولكن يجب أولا أن تحاط الخلايا المناعية علما بالمشكلة. والپروتيناتHSPs وخاصة أعضاء عائلتي الپروتيناتHSP90 و HSP70 تشارك في الإنذار بالخطر وتَعرُّف المتهمين.

 

وهذه النتائج كانت كافية للحكومة الروسية للموافقة على العلاج، وجعله أول لقاح للسرطان ينضم إلى الاستعمال السريري الفعلي. وسيتم قريبا تقديم طلب موافقة على استخدامه في أوروبا، وينتظر طلب آخر قدم إلى إدارة الغذاء والدواء FDA في أمريكا مزيدا من البيانات عن النتائج البعيدة المدى لدى المرضى. وحاليا يبدو أن هذه المقاربة قابلة للتطبيق في علاج الأمراض الإنتانيةinfectious diseases الخطيرة، بما فيها الحلأ (الهربس) التناسلي، والدرن وغيرهما من الأمراض. إن المحاولات السريرية التي تختبر هذه التطبيقات هي قيد الإجراء في مراحل مختلفة.

 

تأثير واسع(********)

 

كرب (إجهاد) مفيد(*********)   يرفع التمرين الرياضي درجة حرارة الجسم، ويولد أنواعا أخرى من الكرب في خلايا الجسم المختلفة، مؤديا إلى زيادة إنتاجها لبعض الپروتينات HSPs. وتفيد الأبحاث  الأولية بأن هذه الپروتينات قد تسهم في الفوائد الصحية للرياضة عن طريق تخفيف التلف داخل الخلايا، وفي تنبيه الجهاز المناعي إلى دعم الاستجابات المناعية للجسم عموما.

 

 إن توسيع الوظيفة الطبيعية للپروتينات HSPs على الجهاز المناعي باستخدامها كلقاحات ليس الطريق الوحيد لاستخدام هذه الپروتينات المتعددة الاستخدامات علاجيا. فقد قدم عمل <L.S.روثرفورد>  [من جامعة واشنطن] و<L.S.ليندكويست>  [من معهد وايت هيد للأبحاث الحيوية الطبية في كامبريدج، ماس] مثالا مذهلا عن الكيفية التي تؤدي فيها الپروتينات HSPs  عملها الرئيسي بفعالية في تخفيف أجواء الكرب داخل الخلايا. لقد أظهرتا أنه عندما يتم تثبيط وظائف الپروتينات HSP90  في ذباب الفاكهة، فإن عددا كبيرا من الطفرات الجينية السابقة التكوين يصبح باديا للعيان، وهذا يشير إلى أن تأثيرات ضارة مُحتملة قد تم درؤها بوساطة الپروتينات HSP90. حاولت كل من <روثرفورد>و<ليندكويست>  أن تبرهنا أن تغيرات جينية واسعة يمكنها التأثير في وظائف كائنات موجودة في الطبيعة، ولكن أثرها لم يظهر لأن الپروتينات HSP90 تخفي التغيرات ـ هذا التأثير يفرز التراكم الهادئ للتغيرات الجينية. فعندما تضطرب الوظيفة الدارئة⁽¹⁵⁾  عند التعرض لدرجة حرارة عالية مثلا، تبرز صفات متنوعة تتعرض بعدها لتأثير الاصطفاء (الانتخاب) الطبيعي. وهكذا فإن الپروتيناتHSP90 تدعم التطور من خلال تعزيز التغيرات الجينية.

 

 زودتنا <ليندكويست> ومساعدوها بأدلة إضافية عن دور الپروتين HSP90 في التطور السريع لصفات جديدة، مثل مقاومة بعض الأدوية في أنواع مختلفة من الفطريات. ونتيجة لذلك، اقترحت أن مثبطات الپروتين HSP90 الخاصة بالنوع يمكن استخدامها كجيل جديد من المضادات الحيوية. وبشكل مشابه يعتقد أن الپروتينات HSPs تقوم بدور دارئ ضد تراكم الطفرات التي ينبغي أن تجعل الخلايا السرطانية أقل قدرة على الحياة، ولكن يبدو أنه يشجع خبثها عوضا عن ذلك. وبما أن الپروتينات HSP90  تؤثر في تنوع أوسع من مسارات التأشير⁽¹⁶⁾ داخل الخلايا مقارنة بما يقوم به أي پروتين HSP  آخر، فإن ضياع وظيفته يمكن أن يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للكرب، ومن ثم موتها بسهولة أكبر بتأثير العلاج الكيميائي. وبعد ذلك يتم اختبار مثبطات دوائية خاصة بالپروتين HSP90 في مرضى السرطان تضاف إلى العلاج الكيميائي. لذلك فقد تم اختبار المثبطات الصيدلانية الخاصة بزيادة فعالية الپروتين  HSP90إلى جانب العلاج الكيميائي، في مرضى السرطان.

 

قيد الاختبار حاليا(**********)     الاعتلال الجسدي العلاج (الشركة  المصنعة) HSP هناك مجموعة من الأدوية تدرس حاليا سريريا، وربما يمكنها مقاومة المرض من خلال الاستفادة من الوظائف المختلفة للپروتيناتHSPs. فبعضها يثبط الپروتينات وبعضها الآخر ينشطها بناء على الخلل الموجود وعلى الپروتين HSP الذي استخدم أو استهدف.   آليات العلاج تثبيط الپروتيناتHSPs مركب يستطيع إيقاف عمل وظائف HSPs التي يمكنها طبيعيا المساعدة على بقاء خلية سرطانية أو خلية مصابة بالکيروس أو بجرثومة مرضية. تحفيز الپروتيناتHSPs (الحرارة أو الكيماويات قادرة على تحفيز الپروتيناتHSPs الخاصة  بالمريض لحماية عضو أثناء الجراحة أو علاجات أخرى). لقاح/ علاج مناعي (معقدات مُستضدة پپتيدية ـ HSP مُصفاة، ثم تُدخل إلى الجسم لتحفيز استجابة مناعية لورم أو عامل مُمرض).  تمت الموافقة على استخدامه طبيا في روسيا سرطانالثدي سرطان دم، ورم لمفاوي،أورام صلبة kosan Biosciences) Alvespimycin) HSP90 kosan Biosciences) Tanespimycin) Biogen Idec) CNF 2024) Serenex) mesylate SNX-5422) أورامصلبة Novartis) AUY-922) ورم قتامي( ميلانوما)  سرطانبروستاتة Infinty Pharmaceuticals) IP-504) سرطان دم، ورم لمفاوي، أورام صلبة Biogen Idec) BIIBO21) أورامصلبة Onco GenexTechnologies) OGX-427) HSP27 ورم قتامي(ميلانوما) العلاج بالأشعة المتواترة مختلفة خلايا عنق رحم قبل سرطانية مصابة بفيروس الورم الحليمي البشري Nventa  Biopharmaceuticals) HSP E7) HSP65 الحلأ البسيط من النمط 2 Antigenics) AG-707) HSP70 ابياض نقوي مزمن Antigenics) HSPPC-70/AG-858) أورام صلبة Antigenics) HSPPC-96/viespen) GP96

 

 

  عندما اختبرت فعالية معقدات پپتيد-پروتين HSP في العلاج المناعي للسرطان، لاحظت، ما يبدو أنها ظاهرة غريبة، أن التمنيع بجرعات عالية جدا من الپروتينات HSPs لم يحرض المناعة، ولكنه على النقيض من ذلك سَبَّبَ تثبيط الاستجابات المناعية. وهذه الدراسات التي قمت بها بمشاركة <R.شانداواركر>[من المركز الصحي لجامعة Connecticut] أظهرت أن الپروتينات HSPs يمكنها أن تؤدي ليس فقط دور محرضات مناعية immunostimulators، وإنما أيضا دور مثبطات مناعية immunosuppressants. وقد أظهرنا في دراسات على الفئران أن جرعات عالية يمكنها تثبيط أمراض مناعة ذاتية مثل داء السكري من النمط 1والتهاب الدماغ⁽¹⁷⁾.

 

  إن <R.I.كوهين> [من معهد وايزمان للعلوم في ريوکوت] ومساعديه مازالوا يختبرون، منذ أمد طويل، فكرة أن يكون الپروتين HSP60 وواحد من پپتيداته مستضدين ذاتيين في داء السكري من النمط 1 ويحرضان هجوما مناعيا على خلايا الجسم المفرزة للأنسولين. وقد أظهرا بعض الفائدة في تثبيط الپپتيد، وهناك اختبارات إضافية قيد الإجراء على البشر.

 

 

  ومع أن الأدوار المتنوعة للپروتينات HSPs تجعلها عناصر مغرية لعلاج العديد من الأمراض، فإن انتشارها الواسع جدا يثير احتمال وجود خطر وراء هذا الاستخدام، فالأدوية التي تهدف إلى تغيير مستويات الپروتين HSP يمكن لها أن تؤذي العديد من أجهزة الجسم التي تعتمد على الپروتينات. ومع ذلك، فإن تاريخ تطوير الأدوية حافل بأمثلة لعلماء تعلموا كيف يُعدلون الپروتينات الأساسية دون أن يسببوا آثارا جانبية غير مقبولة، والپروتينات HSPs ـ هي بالتأكيد ـ على رأس قائمة متنامية من التطبيقات في الحين المُقدَّر⁽¹⁸⁾.

 

مساعدات مؤذية(***********)   لأن الخلايا السرطانية غير طبيعية فهي تتعرض للكرب (للإجهاد) معظم الوقت، وهذا يولد مستويات عالية من الپروتينات HSPs. وإن الپروتيناتHSP90 (الأصفر في الصورة  أعلاه) هذه يُعتقد، على وجه الخصوص، أنها تساعد الخلايا السرطانية على معايشة ظروف الكرب كما تفعل مع الخلايا الطبيعية. وتثبيط الپروتينات HSP90 يمكن أن يجعل الخلايا  السرطانية سريعة التأثر بالعلاجات السمومية.

 

 ومن منظور أوسع، فإن هذه الجزيئات الأولية المتوافرة بكثرة تم الاحتفاظ بها منذ فجر الحياة على وجه الأرض، لأنها كانت لازمة للبنية التحتية للحياة كما نعرفها ـ لتساعد على تشكيل الپروتينات وتفكيكها، وتحمي الپروتينات الهشة من الكرب الزائد الذي تعرضها له البيئة الأولية، وتحمي الخلايا من الآثار المزعجة للطفرات. وعندما ظهرت وظائف بيولوجية جديدة مثل المناعة، فإن العملية التطورية استفادت مما كان متوافرا فعلا وذلك باستخدام الپروتيناتHSPs في عرض المستضدات. وإني أشك في أننا قد اقتربنا من الغوص في أعماق فعاليات هذه الجزيئات السحرية. ومع تقدم فهمنا لوظائف الحياة، فقد تظهر للمرافقات (الوصيفات) الدؤوبة أدوار لم يسبق تخيلها.                     

 

المؤلف

Pramod K. Srivastava

أستاذ ومدير مركز العلاج المناعي للسرطان والأمراض الإنتانية بكلية الطب في جامعة Connecticut. أشرف على دراسة وظيفة پروتينات الصدمة الحرارية HSPs في الجهاز المناعي من خلال مجموعة من الاكتشافات بدأت عندما كان طالبا في كلية الطب. وبناء على هذه المعارف شارك في تأسيس الشركة Antigenics لتطوير لقاحات السرطان المشتقة من پروتينات HSPs مستخلصة من أورام المرضى. ومازال يعمل استشاريا لهذه الشركة، ويستمر بدراسة دور الپروتينات HSPs في الاستجابات المناعية.

  مراجع للاستزادة 

 

Roles  of Heat-Shock proteins in Innate and Adaptive immunity. Pramod K. Srivastava

in Nature Reviews Immunology, Vol. 2, No. 3, pages 185-194; March 2002.

 

HSP90 and the Chaperoning of Cancer. Luke Whitesell and Susan L. Lindquist in Nature

 Reviews Cancer, vol. 5, No. 10, pages 761 772; October 2005.

 

Heat Shock Factor 1 Is a powerful Multifaceted Modifier of Carcinogenesis. Chengkai

Dai et al. in Cell, Vol. 130, No. 6, pages 1005-1018; September 21, 2007.

 

Phase III Comparison of Vitespen, an Tautologies Tumor-Derived Gear Shock protein

gp96 Peptide Complex Vaccine, with physician’s Choice of Treatment for Stage IV Melanoma:

 The C-100-21 Study Group. Alessandro Testori et al. in journal of Clinical Oncology,

Vol. 26, No. 6, pages 955-962; February 20. 2008.

 

(*)NEW JOBS FOR ANCIENT CHAPERONES:العنوان الأصلي

(**) Versatile Escorts

(***) Antigenic Fingerprints

(****) STRESS RESPONSE

(*****) Sounding the Alarm

(******) KEEPING ORDER

(******) ACTIVATING IMMUNE RESPONSES

(*******) BENEFICIAL STRESS

(********) Wide Influence

(*********) NOW IN TRIALS

(**********) HARMFUL HELPERS

 

(1) stress أو الإجهاد أو الشدة النفسية.

(2) incubator

(3) chromosomes

(4) heat shock proteins

(5) موجودة في كل خلية في جميع الأوقات.

(6) amino acids

(7) انظر: How Cells Respond to Stress,” by William J. Welch”Scientific American, May 1993

(8) أو أنتيجينات.

(9)National Instiutes of Health 

(10) specific

(11) ATP-affinity chromatography

(12) histocompatibility complex I

(13) inflammation

(14) survival مدة البقاء علي قيد الحياة

(15) antigen-presenting cells

(16) أو المنظمة.

(17) signaling pathways

(18) encephalitis

(19) in the fullness of time