تنحَّ جانبًا أيها الحمض النووي: شِيفرة الحياة الأخرى أكثر خفوتا وقوةً

بقلم: هايلي بينيا

ترجمة: مايا سليمان

لا يعرف الكثيرون هذا، لكن الأطفال نتاج مصافحة. صحيح أن الأمر لا يقتصر على هذا فحسب، إذ غالبًا ما يبدأ الأمر بوقوع شخصين في الحب. ولكن في مرحلة ما، تتسلم البيولوجيا زمام القيادة ويصبح على حيوان منوي ما حفر طريقه إلى داخل بويضة. ولكن للقصة تكملة.

عند وصوله إلى البويضة يلتقي الحيوان المنوي بالمنطقة الشفافة Zona Pellucida  -معطف سميك من السكر لا تمتلك إلا الخليةُ المنوية الأدواتِ البيوكيميائية اللازمة للتمسك به. وتشكل هذه «المصافحة الجزيئية»Molecular handshake كما يصفها كميل غودولا Kamil Godula، من جامعة كاليفورنيا في سان دييغوUniversity of California San Diego ، المرحلة الأكثر حسمًا في عملية بدء حياة الإنسان.

المصافحات السكرية لا تسهم فقط في تكوين الأطفال، إذ يبدو أن لكل خلية في جسدنا غطاءها السكري الفريد. وفي كل مرة يتفاعل أي جسم مع هذه الخلية، عليه أن يتعرف على هذه الشيفرة السكرية ويستخدم المصافحة السرية المناسبة لها. ويحدث هذا عندما نصاب بعدوى بكتيرية أو فيروسية، أوعندما تتلمس خلية عصبية في طور نموها طريقها مروراً بجاراتها من الخلايا، أو عندما تتلقى خلايانا الجذعية أوامر الانطلاق التي ستحدد إلى أي نوع من الخلايا ستتطور.

وإذا تعلمنا قراءة وكتابة هذه اللغة السكرية نكون قد اكتسبنا قدرة جبارة جديدة على التأثير في نشاطات الخلايا وكبح الأمراض وغيرها الكثير. غير أن ذلك لن يكون سهلاً. فعلى العكس من الـحمض النووي، فإن الشيفرة هذه  شديدة التعقيد. لكننا صارنا أخيرًا على مشارف إتقان لغة أجسادنا.

يقول بروس تيرنبول Bruce Turnbull، الكيميائي من جامعة ليدز University  of Leeds  في المملكة المتحدة، إنه لاستيعاب أهمية شيفرة السكر، عليكم محاولة تخيل أنكم بكتيريا. أنتم الآن تدنون من الخلية المضيفة وتهبطون فوق غابة من الجزيئات البيولوجية التي تغطي سطحها. وستصطدمون أولًا بأغصان السكر المتصلة بغشاء الخلية Cell membrane  بجذوع من البروتينات. «هذه بمثابة ظُلَّة الغابة،» كما يقول تيرنبول. على أي جسم يريد الدخول أن يتمتع بقبضة يتناسب شكلها مع الأغصان حتى يتمكن من استخدام هذه الأخيرة كمقابض.

 وهذا ليس بالطلب السهل؛ فالأغصان معقدة الشكل. إذ تتألف شيفرة الحمض النووي من أربعة أحرف بيوكيميائية فقط تتصل خطيّاً ببعضها البعض. لكن الشيفرة السكرية المعروفة بالغلايكوم Glycome تتألف من عشرات السكريات المختلفة التي تتصل ببعضها البعض عبر خيوط متشعبة تعرف بالغلايكانات Glycans . وقراءة الشيفرة السكرية لا تعني فكَّها حرفًا حرفًا فحسب بل التعرف على شكل كل منها وفهم معناها، وهذه مهمة صعبة. «كان الانطلاق من شيفرة الحمض النووي لتطوير أدوات لعلوم الجينوم Genomics أمرًا أكثر سهولة،» وفقا لغودولا.

في الطبيعة، الأشياء التي تُمسك بسكريات سطح الخلية، أي الأيادي المسؤولة عن إحكام القبضة، هي بروتينات تعرف بالليكتينات Lectins تمتلك فجوات داخلية تلائم بإحكام أشكال سكريات معينة. نحن على علم بوجود الليكتينات منذ أكثر من 100 عام وقد بدأنا مؤخرًا بإنتاج نسخات مصنعة منها (أنظر: التغلب على داء السكّري). لكن تدوين أنواع الليكتينات المختلفة لم يساعدنا كثيرًا على تطوير فهمنا لشيفرة السكر.

لكننا تعلمنا المزيد مع عزل الكيميائيين لسكريات معينة وفهمهم لِبُناها. ولأن السكريات هذه ضخمة وشديدة التعقيد، فإن الطريقة المثلى لإتمام هذه المهمة هي تمريرها داخل آلة تدعى مطياف الكتلة Mass spectrometer. تُفكِّك هذه الآلة السكرياتِ  لإنتاج مجموعة من الأجزاء التي نستطيع بمساعدة خوارزميات من إعادة تشكيل الجزيء الأم.

ومع حلول بداية الألفية الثانية كنّا قد أتممنا التعرف على بضع من السكريات التي تزين بعض أنواع الخلايا. وبعد ذلك ما لبثت أن أخذت الأمور منحى أكثر إثارة عندما بدأنا نرسم خريطة اللكتينات التي ترتبط بها. وفي عام 2002 خطر في بال تين فيزي Ten Feizi من جامعة إمبريال كوليدج لندنImperial College London ، وفريقها فكرة تثبيت المئات من وحدات السكر على طبق وشطفها بمختلف أنواع الليكتينات وغيرها من الجزيئات لتحديد ما سيرتبط بها. وكانت هذه المصفوفات الدقيقة Microarrays بداية نهج آلي لفهم الغلايكوم. وسرعان ما بدأ آخرون باستخدامها للتعرف على سكريات سطح الخلايا البشرية التي يقبض عليها فيروسًا العوز المناعي البشري HIV وإنفلونزا الخنازير H1N1 swine flu  عند العدوى.

لكننا ما زلنا نجهل الكثير من الإجابات. ويُعتقد أن لأكثر من نصف البروتينات في أجسامنا زوائد سكرية، لكننا لا نعرف شكلها بالضبط. ولهذا السبب أُطلق مشروع الغلايكوم البشري Human Glycome Project أواخر عام 2018. ويشكل هذا المشروع الذي أسسه البيوكيميائيان ريتشارد كامينغز Richard Cummings  من كلية الطب في هارفارد Harvard Medical School وغوردون لاوك Gordon Lauc  من جامعة زغرب في كرواتياUniversity of Zagreb منظمة جامعة لمشاريع كثيرة منفردة التمويل تهدف إلى تحديد تسلسل جميع السكريات البشرية.

وهذه مهمة هائلة بحق. فهناك جينوم Genome بشري واحد، لكن الغلايكوم يختلف بين شخص وآخر. ويقول كامينغز يمكن النظر إلى المشروع باعتباره قاموسا لسكريات الجسد. ويتابع قائلاً: «يمكنكم تصفح فصول هذا القاموس بدءًا بفصل الدماغ البشري وصولًا إلى فصل الطحال البشري، وهلم جرا.»

إعادة كتابة كاملة

شارفت بضعة فصول على الانتهاء، فنحن نعرف الآن مثلًا غالبية السكريات في الحليب البشري – وواقع أنها سكريات عائمة يسهّل من عملية تحليلها – وبدأنا برؤية تأثير هذا في وصفات حليب الأطفال. ويأمل كامينغز بأن تسرع الخوارزميات المحسَّنة التي تستخدم في عملية فرز بيانات مطياف الكتلة من سير الأمور، والخوارزميات هذه قيد التطوير الآن. «يمكننا أن نستمر بالتحجج بعدم جاهزية التكنولوجيا،» يقول كامينغز. لكنه يصر على أن وضع خريطة السكريات مهمة علينا الانتهاء منها.

قراءة الغلايكومات أمر جيد، لكن ماذا عن كتابتها أو حتى إعادة كتابتها؟ هذا يعني خياطة لَبِنات السكر معاً لتشكل غلايكانات، وهي مهمة عادة ما تؤديها الإنزيمات Enzymes في أجسادنا. ونحن نحاول تقليد هذه العملية في المختبرات منذ سنوات، لكنه عمل شائك يتطلب تجهيز كل جزيء سكر لضمان تفاعله كيميائيّاً بالطريقة الصحيحة.

وفي عام 2001 طور بيتر سيببرغر Peter Seeberger، مدير مؤسسة ماكس بلانك للغرويات والأسطحMax Planck Institutet of Colloids and Interfaces في بوتسدام بألمانيا، طريقة أفضل تتطلب تثبيت سلسلة غلايكان نامية على سطح صلب وشطفها بالتتابع بمحاليل سكرية لتطويل السلسلة. ونجحت طريقته، ولكن لم يكن قد توفر في وقتها بعد في السوق إلا عدد قليل من السكريات الصناعية. أما اليوم؛ فتوفر مؤسسة غلايكو يونيفيرس GlycoUniverse التي شارك في تأسيسها سيبرغر، أكثر من 80 لبنة سكرية جاهزة للاستخدام، كما اخترعت آلة تدعى غلايكونير Glyconeer تُركِّب لبنات السكر هذه حسب رغبة المستخدم. ويتطلب صنع غلايكان مؤلف من ست وحدات سكر يدويّاً بضعة أسابيع، لكن باستخدام الآلة «ما عليك إلا برمجتها وتشغيلها ثم المغادرة إلى منزلك لتكون جاهزة في اليوم التالي،» كما يقول ماريو سالويشك Mario Salwiczek الرئيس التنفيذي لشركة غلايكو يونيفيرس.

وفي نهاية المطاف، سيمكن لأي شخص أن يكتب باستخدام هذه الآلات شيفرات سكر خاصة به. ومن الاستخدامات التي قد تكون ذات منفعةٍ هي صناعة اللقاحات. فالغلايكانات على أغلفة الجراثيم المسببة للأمراض تشكل «نقطة انطلاق جيدة لتطوير اللقاحات،» كما يقول تيرنبول. تُعدُّ هذه اللقاحات جهاز المناعة للتعرف على الغلايكانات وقتل الجراثيم. وتحتوي بعض لقاحات الإنفلونزا والتهاب السحايا أصلًا على مكونات سكرية، وفيما لو صارت صناعة السكريات أمرًا سهلًا بما فيه الكفاية، فيُأمل بأن يكون هذا النهج مجديّاً في محاربة أمراض أخرى بما فيها الملاريا.

وفي الوقت نفسه، نحن الآن بصدد تجميع هذه المعارف كلها لإظهار المنفعة الطبية الواسعة لفهم شيفرة السكر والقدرة على التلاعب بها.

خذوا السرطان مثلًا: نعلم منذ عقود أن السكريات على الخلايا السرطانية تتغير بمرور الوقت مما يصعّب مهمة التعرف عليها من قبل الأدوية مثلًا. قد يفسر هذا عدم استجابة بعض المصابين بسرطان الثدي لعقار يدعى  تراستوزوماب Ttrastuzumab يباع تحت اسم هِريسِبتِن Herceptin، كما تشرح لنا ميريام دويك Miriam Seek من جامعة ويستمينستير University of Westminster في لندن.

حقن فريق دويك خلايا سرطانية بمركب كيميائي يبطّئ نمو غابة السكر ثم أضافوا الهِريسِبتِن. وقد نجحت العملية في أنابيب الاختبار، إذ أدى التخلص من بعض السكر الى تثبيت أقوى للهِريسِبتِن. ولكن المركب الكيميائي الذي استخدموه في هذا الاختبار شديد السمية؛ مما دفع دويك الى البحث عن بدائل لاختبارها على البشر. وتأمل بأنه في حال نجاح مقاربتها على مرضى سرطان الثدي، «فسيكون من المأمول أن تنطبق على جميع أنواع الأورام.» هذا ويتعاون فريقها مع فايتوكويست Phytoquest – شركة تجري تجارب مشابهة لاختبار مقاربات مماثلة على الكلاب التي تعاني أوراماً لا تتجاوب مع العلاج.

قد يكون السرطان البداية فحسب. يدرس وينفرايد رومر Winfried Römer من جامعة فرايبورغ University of Freiburg في ألمانيا المصافحات الجزيئية بين الخلايا البشرية والجراثيم التي تجتاحها. وساد في السابق اعتقاد مفاده أن الليكتينات المسؤولة عن الإمساك بالسكريات في الفيروسات ليست إلا صمغاً يثبتها بخلايانا، ولكن تسهل دراستها عبر دمج الغلايكانات والليكتينات الطبيعية في أغشية اصطناعية. وأظهر فريق رومر أن المصافحة تثير تفاعلًا فعليا في غلاف الخلية يجعلها تلتوي وتلتف حول الغازي فتبتلعه.

وأدرك رومر أنه اذا وَجد طريقة تمكنه من منع هذه التفاعلات بين السكريات والليكتينات، ومن ثم منع الجراثيم من دخول خلايانا، يكون قد حصل على بديل قوي للمضادات الحيوية. فبحث هو وفريقه عن موانع ليكتين البكتيريا سودوموناس أيرويغنوزا Pseudomonas Aerugina وهي عدوى مستشفيات مقاوِمة لمجموعات متنوعة من المضادات الحيوية. ولعرقلة لاكتين البكتيريا ومنعها من الإمساك بسطح خلايا الانسان، كان عليهم إيجاد ما قد تحدده البكتيريا خطأً على أنه الغلايكان الذي تستهدفه طبيعيّاً. لذا أخذوا بعض أهم المكونات الجزيئية للغلايكان، وصنعوا منها 625 غلايكانًا مختلفًا بتشكيلات متنوعة ثم اختبروها. وأحد الغلايكانات استطاع تثبيت الليكتين البكتيري بطريقة مثلى، وعندما وضعه الفريق بين مجموعة من الخلايا البشرية والبكتيريا بي. إيروغينوزا، نجح الليكتين في عزل دخول البكتيريا في 90% من المرات. ويقول رومر: «لا يمكنك أن تتخيل ما حدث: تواصل معنا أطباء من جميع أنحاء العالم طلبًا لهذا المُرّكّب.» الخطوة المقبلة هي التجارب الإكلينيكية.

انفضها

أكثر تطبيقات الترميز السكري إثارة هي تلك المتعلقة بعلاج والخلايا الجذعية. الخلايا الجذعية مواد خام يمكنها أن تكون أي نوع من الخلايا؛ مما يمنحها إمكانات ضخمة في مجال الطب التجديدي Regenerative medicine. لكن حثها على التطور في اتجاه محدد أمر صعب. وفي السابق كان العلماء ببساطة يوفرون  بروتينات تدعى عوامل نمو Growth factors protines للخلايا الجذعية كي توجه الخلايا الجذعية في وجهة محددة. لكن هذا يتطلب من السكريات على سطح الخلايا في الجسم مصافحة عوامل النمو هذه لتستطيع الأخيرة تنفيذ مهمتها. ولهذا يحاول غودولا تقليد هذه العملية.

وقد استلهم هذا النهج من عمل كارولين بيرتوزي Carolyn Bertozzi من جامعة ستانفورد Stanford University في كاليفورنيا التي أطعمت الخلايا في عام 1990 سكريات اصطناعية، واكتشفت أن الخلايا أظهرت هذه السكريات على سطحها.

وغودولا يفعل ذلك لكنه يضع خلاياه في سكريات مصممة لمصافحة عوامل نمو محددة. يستغرق التصاق السكريات بسطح الخلايا ساعة لا غير، وسرعان ما تُشطف. «لكننا نرى آثاراً طويلة الأمد،» كما يقول غودولا. في الخلايا الجذعية عند الفئران، أثبت فريقه أنه حتى بعد حمام سكري مبرمِج قصير، كانت الخلايا قد صارت في طريقها المحدد لتصبح أنسجة مكونة للعضلات وخلايا الدم الحمراء بعد عشرة أيام. إن تكييف الغابات السكرية للخلايا الجذعية لمصافحة عوامل نمو محددة من المفترض أن يمنح  العلماء  قدرة أكبر على التحكم في مسار تطورها. والحلم هو تحقيق هذا داخل إنسان حي، حيث يمكن للخلايا أن تُؤمر لتجديد العضلات أو الأعضاء أو نظريّاً أي شيء آخر.

منذ سنوات ونحن نعلم أن السكريات مكون جوهري لبيولوجيتنا مثلها مثل الحمض النووي والبروتينات. لكن اللغة السكرية لم تحظ بالاهتمام الذي تستحقه إلا مؤخرًا.  ويقول غودولا: «هناك اهتمام كبير بإرجاع السكريات الى التيار العام في العلم، حيث كانت غائبة لوقت طويل.» ولا عجب في هذا القول نظراً للمكاسب الطبية الممكنة.

التغلب على داء السكري

يشكل السكر خطراً جادّاً على الـ422 مليون شخص في العالم ممن يعانون داء السكري. فمع ازدياد معدل الغلوكوز في الدم يزداد احتمال الإصابة بمشكلات صحية طويلة الأمد، أما انخفاضه فقد يفقدك الوعي.

للوقاية من ذلك، لطالما حلم العلماء بإيجاد بديل للأنسولين، الإنزيم الطبيعي المسؤول عن تعديل معدل أيض السكر. أحد أهم جوانب التحدي هو تصميم مُركَّب بفجوة داخلية يمكنها التعرف على الغلوكوز. ولكنها مهمة شديدة الصعوبة، ويعود جزء من هذا الى حقيقة مفادها أن كثيرًا من السكريات وحتى جزيئات الماء تشبه الغلوكوز.

لكن على الرغم من هذا، قام الكيميائي أنثوني ديفيس Anthony Davis، من جامعة بريستول University of Bristol في المملكة المتحدة، منذ عقدين بخوض تحدي تصميم مركب مُستقبِل Receptor molecule للغلوكوز. وفي عام 2012 وبعد مرور سنوات من الجهد، نجح فريقه في تطوير مُركَّب استطاع أن يرتبط بالغلوكوز بانتقائية ممتازة. ولكن عندما اختبروه في الدم، ارتبط أيضاً بأجزاء من الحمض النووي مما جعله عديم الفائدة.

لكن سرعان ما طوّر ديفيس تصميمًا أفضل باستخدام نموذج رقمي. ويقول ديفيس: «فور رؤيتي للنموذج على الحاسوب قلت لنفسي “هذا سينجح”،» وكان على صواب. فعندما اختبر فريقه التصميم الجديد، فإن الارتباط الممتاز بين الغلوكوز والمركب الُمستقبِل منعه من ارتباطه بأي شيء آخر.

وهرعوا لتسجيل براءة اختراع، وفي أغسطس 2018 وقعوا عقدًا بقيمة 620 مليون جنيه إسترليني مع شركة العناية الصحية نوفو نورديسك Novo Nordisk المختصة بداء السكري. هذا وتأمل الشركة باستخدامه لصناعة أنسولين متجاوب مع الغلوكوز يساعد على تجنب الهبوط الخطير لمستوى السكر في الدم.

التفاصيل الكيميائية لا تزال قيد التطوير، لكن الفكرة هي أن يُفعّل مركب ديفيس الأنسولين أو يوقفهُ وفقا لنسبة الغلوكوز في الدم. وبالنسبة إلى الكثيرين ممن يتعايشون مع داء السكري، فقد يبدل هذا مجرى حياتهم.