العلاج الجيني الذي تسبب ذات مرة بمأساةٍ حقق مؤخرا نجاحات عديدة

بقلم:   جوسيلين كايسر

ترجمة: مي بورسلي

قبل 22 عامًا انتهت إحدى أولى محاولات العلماء للعلاج الجيني بمأساة عندما توفي شاب. وصارت قصة جيسي غيلسينجر Jesse Gelsinger، والذي كان يعاني اضطرابا نادرا في الكبد، مثالاً نموذجيًا على الأبحاث الطبية غير المسؤولة. لسنوات، أعاقت هذه الحادثة الجهود المبذولة لعلاج الأمراض بإضافة حمض نووي DNA جديد إلى خلايا المريض. لكن الآن، بدأت الجهود الجديدة لعلاج مرض غيلسينجر تؤتي ثمارها، وهذه أحدث علامة على عودة بروز هذا المجال.

التجربة الصغيرة الجارية لعلاج نقص الأورنيثين ناقل الكربامويل Ornithine transcarbamylase deficiency (اختصارا: مرض نقص OTC)، التي تمولها شركة ألتراجينيكس Ultragenyx لم تساعد كل شخص مصاب بهذا المرض الوراثي. وهو مرض يتسبب في ارتفاع مستويات الأمونيا في الدم ارتفاعا خطيرا ويصيب واحدا من كل 50 ألف شخص. ومع ذلك، لم تكن هناك مشكلات خطيرة تتعلق بالسلامة. فقد أفاد باحثون الأسبوع الثاني من مايو في الاجتماع الافتراضي للجمعية الأمريكية للعلاج الجيني والخلايا American Society of Gene & Cell Therapy (اختصارا: الجمعية ASGCT) أن العديد من المشاركين الـ 11 تمكنوا من تخفيف القيود الغذائية وإيقاف الأدوية، بما في ذلك ثلاثة لم يعودوا بحاجة إلى هذه التدابير على الإطلاق.

وتقول أدا هاموش Ada Hamosh، الاختصاصية بعلم الجينات من جامعة جونز هوبكنز Johns Hopkins University، والتي تعالج المرضى الذين يعانون مرض نقص الإنزيم OTC: “إنه لأمر مشجع جدا أن سارت الأمور على ما يرام ولم تكن هناك آثار غير مرغوب فيها أو أن تكون فعالية العلاج مجرد فعالية جزئية… فبعد بدايات صعبة حقًا، تأنّى العلماء في أبحاثهم لتسخير البيولوجيا وصياغة علاج أفضل.

يوافق والد جيسي، بول غيلسينجر Paul Gelsinger، وهو ليس عالِمًا لكنه تابَعَ التجربة عن كثب، على هذا الرأي. “أعتقد أنه من الرائع أن تكون لدى شركة ألتراجينيكس الشجاعةُ لتمويل دراسة مرض نقص OTC… أعتقد أيضًا أنه من الرائع أن تكون قد حققت فعالية، حتى وإن كانت محدودة”، كما يقول غيلسينجر، الذي كان ابنه سيبلغ 40 عامًا هذا العام.

يفتقر الأشخاص الذين يولدون بمرض نقص الإنزيم OTC إلى إنزيم ضروري لتحويل النيتروجين الزائد من البروتين إلى اليوريا. وهذا يؤدي إلى تراكم الأمونيا، والتي قد تسبب الغيبوبة وتلف الدماغ والموت. ولأن جين الإنزيم OTC موجود على كروموسوم X، فغالبًا ما يكون المرض قاتلًا عند الذكور الرضع. ولكن الإناث اللائي لديهن نسخة ثانية من الجين والذكور الذين لديهم طفرات تمنحهم مستويات منخفضة من الإنزيم OTC، يمكن أن يقللوا من فرط الأمونيا من خلال اتباع نظام غذائي وأدوية منخفضة البروتين.

جيسي غيلسينجر كان لديه هذا الشكل المعتدل للبالغين. ففي سن 18، انضم إلى تجربة أجرتها جامعة بنسلفانيا (اختصارا: الجامعة UPenn) لأنه أراد مساعدة الأطفال الذين يعانون مرض نقص الإنزيم OTC. غير أنه توفي بعد أربعة أيام من حقنه بفيروس غداني Adenovirus مُعدَّل ليكون “ناقلا” Vector لجين يعمل، لينقله إلى خلايا الكبد. ولكن في حالة جيسي، تسبب الفيروس الغداني، وهو نوع من فيروسات البرد يستخدم الآن بجرعات أقل بكثير في بعض لقاحات كوفيد-19 (COVID-19)، في ردة فعل مناعية هائلة وفشل في الأعضاء. (Science, 18 February 2005, p. 1028).

لقد وجد المنظمون الفيدراليون أن قائد الدراسة، جيمس ويلسون James Wilson، المعالج الجيني في الجامعة UPenn، قد انتهك اللوائح، بما في ذلك تجاهل الآثار الجانبية الخطيرة في الأفراد الآخرين المشاركين في التجارب. ودفعت الجامعة UPenn غرامة قدرها 500 ألف دولار. وتوقفت تجارب العلاج الجيني الأخرى وانسحبت الشركات. وتحول مختبر ويلسون إلى استخدام ناقل أكثر أمانًا لفيروس مرتبط بالغدية ( اختصارا: الفيروس AAV). وأدت نواقل الفيروس AAV إلى ولادة جديدة بطيئة للمجال؛ فقد استُخدمت في أكثر من 250 تجربة واثنين من العلاجات الجينية المعتمدة الآن في الولايات المتحدة.

عاد ويلسون إلى علاج مرض نقص الإنزيم OTC في الفئران، هذه المرة باستخدام الفيروس AAV، لأنه شعر بأن “الاحتياجات غير الملبَّاة كانت ضخمة جدًا”. ولكنه يقول إنه كان “متوترًا” بسبب نتائج المرحلة المبكرة من تجربة شركة ألتراجينيكس، والتي أجريت قبل أربع سنوات. وكان بول غيلسينجر قلقًا حول ما إذا كانت أعلى جرعة مخططة للتجربة ستكون أقل بدرجة كافية من مستويات الفيروس AAV السامة في الحيوانات. وقد التقى غيلسينجر بإميل كاكيس Emil Kakkis، والذي يشغل منصبي الرئيس التنفيذي والرئيس، والذي طمأنه بخطة لمراقبة المرضى عن كثب.

لقد كشفت التجربة التي اختبرت ثلاث جرعات من الفيروس AAV في 11 من أصل 12 مريضًا، عدم وجود مشكلات خطيرة تتعلق بالسلامة، على الرغم من ارتفاع في إنزيمات الكبد في بعض المرضى، والتي كما هي الحال في تجارب الفيروس AAV الأخرى عولجت بالستيرويدات، وفقًا لكاري هاردينغ Cary Harding ، وهو باحث مشارك من جامعة أوريغون للصحة والعلوم Oregon Health & Science University في اجتماع الجمعية ASGCT. وفي غضون عام واحد، كان رجلان وامرأة ينتجان مستويات طبيعية من اليوريا ولم يعودا بحاجة إلى نظام غذائي خاص أو عقاقير. وخفّض ثلاثة “مستجيبين جزئيًا” للعلاج الجيني الأدويةَ والقيود الغذائية بمقدار النصف على الأقل.

أما جوش ماكيلين Josh McQuillin، وهو كندي يبلغ 32 عامًا؛ فقد استجاب استجابة كاملة بعد تلقي العلاج قبل ثلاث سنوات. ويقول: ” لقد كان تغييرًا لنوعية الحياة… كنت أتدبر الأمر من قبل، لكنني الآن مثلي مثل أي شخص طبيعي”. إذ يمكنه تناول شرائح اللحم والسوشي ولم يعد عليه أن يقلق حول البقاء بالقرب من المستشفى، مما يسمح له بالسفر بحرية والعودة للتخييم في الريف.

ويقول هاردينغ إن النتائج “بالتأكيد” علامة فارقة. وكان موت جيسي “نكسة كبيرة، على الرغم من أنه من الواضح أنه دفعهم إلى تطوير العديد من الأشياء الجديدة، مثل استخدام الفيروس AAV”.

كما أن شركة ألتراجينيكس تخطط لإطلاق تجربة المرحلة الثالثة في وقت لاحق من عام 2021. أما الأطفال الذين يعانون حالة شديدة من مرض نقص الإنزيم OTC؛ فإن العلاج سيكون مجرد حل مؤقت- ربما شراء الوقت لإجراء عملية زرع كبد لأنه مع نمو الأطفال، تدريجياً ستفقد خلايا الكبد المنقسمة الحمض النووي DNA التي تساعد على إنتاج مستويات طبيعية من الإنزيم OTC. هذا، ويعمل مختبر ويلسون على استخدام أداة كريسبر لتعديل الجينات CRISPR gene-editing tool لإصلاح الجين OTC في الفئران، والذي قد يكون حلاً دائمًا.

ففي الوقت الحالي، يرحب المراقبون مثل لوري زولوث Laurie Zoloth، الاختصاصية بعلم الأخلاق من كلية اللاهوت Divinity School من جامعة شيكاغوUniversity of Chicago ، بالنجاح المتواضع الذي حققته التجربة. “هذه خطوة تالية جيدة للوفاء بالوعد الهش الذي طال انتظاره، حتى وإن كانت مؤقتة في استخدام العلاج الجيني،” كما تقول.

©2021, American Association for the Advancement of Science. All rights reserved