كشف الغموض

حول التخدير^(*)

ستؤدي معرفة الأسباب التي تجعل أدوية التخدير الحالية

قوية جدا وخطرة أحيانا، إلى إنتاج جيل جديد من الأدوية

الأكثر أمانا وبدون تأثيرات جانبية غير مرغوبة.

<B.أورسر>

صدر هذا العام فيلم من إنتاج هوليوود يركز على شاب يصحو من التخدير أثناء خضوعه لجراحة قلب مفتوح، ولكنه حينها لم يكن قادرا على أن يتحرك أو يصرخ. ومن دون شك فإن حبكة الفيلم سوف تأخذ عدة تحولات بدءا من تلك النقطة. ولكن للأسف، فإن أحداث بداية الفيلم لا تُفسر منطقيا أحداث نهايته. فحالات الصحو أو الإدراك أثناء إجراء العمليات الجراحية تحت التخدير العام تسجل بمعدل حالة واحدة إلى اثنتين لكل 1000 مريض. وفي الحقيقة، فإن هذه الوقائع تكون عادة خفيفة وعموما لا تتشارك مع الألم أو الشدة، ولكنها تسلط الضوء على واحد من الأسباب العديدة التي تجعل حتى الجيل الأحدث من المواد المخدرة يفتقر إلى بعض الخاصيات المرغوب فيها. وبالفعل، فعلى الرغم من تطور اختصاص علم التخدير إلى فن معقد، فإن الفهم العلمي لكيفية عمل المواد المخدرة وكيف نجعلها أفضل قد بقي متأخرا مقارنة بالتطور الذي حدث في أغلبية الأدوية الأخرى.

وفي الواقع، إن العديد من أدوية التخدير الحديثة يتشارك في الخاصيات البنيوية والتأثيرات السريرية مع الإيثر ether الذي كان تطبيقه كمخدر قد تم توضيحه بنجاح وعلنيا من قبل طبيب الأسنان <W.مورتون> عام 1846 في بوسطن. ومنذ ذلك الحين اتسع استخدام التخدير العام إلى 40 مليون مريض في أمريكا الشمالية لوحدها. هذا وإن التقدم في العناية التخديرية منذ أيام <مورتون> قد أتى على نحو أساسي من أجهزة إعطاء الأدوية المعقدة واستراتيجيات تدبير المخاطر والتأثيرات الجانبية للتخدير.

إن أدوية التخدير العام هي أكثر الأدوية المستخدمة في الطب تثبيطا للجهاز العصبي، وهي تؤثر حتى في تنظيم التنفس ووظيفة القلب. ونتيجة لذلك، يكون لهذه الأدوية هامش ضيق من الأمان، وهو يعني الفرق بين الجرعة العلاجية والجرعة السمية أو حتى القاتلة، وهذا هو السبب الذي يدفع إلى إعطاء الأشخاص الذين تكون وظيفة الرئة أو القلب والأوعية عندهم غير مستقرة أصلا ـ مثل ضحايا الرضوض الخاضعين للعمليات الإسعافية أو المرضى أثناء جراحة القلب ـ جرعةً أخف من التخدير، مما يجعلهم معرضين لحالات من الصحو أثناء العمليات كما هي الحال في الفيلم المذكور.

وعلى الرغم من أن التطور الجذري الذي طرأ على العناية بالمرضى تحت التخدير العام، قد أرسى الأساس لعمليات معقدة كنقل الأعضاء وجراحة القلب، فإن التأثيرات المثبطة للجهاز العصبي لهذه الأدوية تجعلها أكثر احتمالا لأن تسبب الوفاة خلال العملية من الإجراء الجراحي نفسه. ولأن الوفيات المتعلقة بالتخدير قد توقفت عند نسبة مريض واحد من أصل 1300 مريض في السنوات الخمس عشرة الماضية، فإن أطباء التخدير قد وصلوا إلى الحد الأقصى من القدرة على إعطاء هذه السموم على نحو آمن. وعلى كل فإن التأثيرات الجانبية الشديدة ـ والتي تراوح بين عدم التحكم في الطريق الهوائي وبين مشكلات الذاكرة والمشكلات الاستعرافية congnitive بعد التخدير العام ـ قد تنشأ أيضا من التأثيرات الواسعة ولكن غير المفهومة جيدا لأدوية التخدير في الجهاز العصبي المركزي.

يجب أن يكون العلم قادرا على تقديم المزيد. وإن بحثا جديدا قد بدأ لمعرفة قدرة العلم على فعل ذلك.

فجميع أدوية التخدير المستخدمة اليوم كانت قد طورت تجريبيا، أي إنها اختبرت في قدرتها على إحداث التأثيرات المرغوب فيها والتي توافق الحالة التخديرية. إن فاعليات⁽¹⁾ التخدير الأساسية هي التركين sedation  والغياب عن الوعي (ويسمى أحيانا التنويم hypnosis) وعدم التحرك immobility  وغياب الألم (التسكين analgesia) وفقدان الذاكرة (النساوة amnesia) أثناء فترة التخدير. ومن خلال دراسة الآليات التي تحقق عبرها أدوية التخدير هذه الأهداف، فإن عدة مجموعات بحثية بما فيها مجموعتي في جامعة تورونتو شرعت باختبار هذه التأثيرات كل على حدة. وتظهر دراسات هذه المجموعات أن فعالية هذه الأدوية القوية تتجه نحو مجموعة معينة من خلايا الجهاز العصبي. فيحدِث التأثيرُ في كل مجموعة من الخلايا إحدى فاعليات التخدير المذكورة.

وإن تزودنا بهذه المعرفة سوف يشجعنا على أن ننتقل أخيرا إلى ما بعد عصر الإيثر، بحيث نطور جيلا جديدا من الأدوية ذات النوعية العالية والتي تستخدم بالمشاركة مع بعضها لنحصل على النتائج المرغوب فيها من دون مخاطر. إضافة إلى ذلك فإن هذا البحث سوف يعطينا أفكارا لتطوير علاجات ذات علاقة بموضوعنا، كالمهدئات والأدوية المساعدة على النوم التي تشارك التخدير في بعض آلياته.

وتقسم أدوية التخدير إلى قسمين رئيسيين، اعتمادا على إعطائها بالطريق الإنشاقي⁽²⁾ (مثل إيزوفلوراين isoflurane) أو بالطريق الوريدي (مثل پروپوفولpropofol). وقد يبدو أن هذه الأدوية تسبب النوم العميق، ولكن من الأصح وصف الحالة التي يحدثها معظم أدوية التخدير الحديثة، بأنها سبات (غيبوبة) محدث بالأدوية. وكخطوة لتوضيح الآليات التي من خلالها تؤثر هذه الأدوية تمت الاستعانة ببعض التقانات، مثل التصوير بالرنين المغنطيسي (MRI)والتصوير الطبقي بضخ الپوزيترون (PET). وقد ساعد ذلك على تحديد بعض مناطق الدماغ الخاصة والدارات العصبية المسؤولة عن إحداث العناصر المكونة للحالة التخديرية. فمثلا، إن التأثير التخديري في النخاع (الحبل) الشوكي هو المسؤول عن عدم التحرك المحدث بالأدوية؛ في حين أننا نجد أن التغيرات المحدثة بالأدوية في الحصين hippocampus  (وهو جزء من الدماغ له علاقة بتشكيل الذاكرة)، قد تم ربطها بحدوث النساوة. إن ضعف أو تلف الذاكرة المزمن التالي للجراحة، وهو أحد التأثيرات الجانبية غير المرغوب فيها الذي يعانيه بعض المرضى، قد يمثل تأثيرا ثماليا⁽³⁾  للأدوية في الحصين.

ولأن الوعي هو تجربة معقدة مازالت الخواص المحددة لها مثار جدل بين المتخصصين في العلوم العصبية، فإنه ليس من السهل أن نحدد مكانا تشريحيا واحدا نعتبره منشأ الغياب عن الوعي خلال التخدير. وإحدى النظريات الأساسية ببساطة أنه ناتج من «عدم الربط الاستعرافي»⁽⁴⁾  ـ أي قطع الاتصال بين عدة مناطق دماغية عادة ما تتعاون في العمليات الاستعرافية العليا. وحتى على المستوى الموضعي إذا تخيل المرء مجموعات من الخلايا العصبية وكأنها تشكل خطوطا في شبكة هاتفية ضخمة، فإن تأثير التخدير العام مشابه لما يحدث عند سحب القوابس من مآخذها في لوحة القواطع (المفاتيح)switchboard. ويحقق الباحثون تقدما في كشف التفاصيل حول الطرق التي تعمل بوساطتها أدوية التخدير فيزيائيا على الخلايا المفردة في الجهاز العصبي لمنع النقل فيها.

خلال معظم القرن العشرين كان يعتقد على نحو واسع أن أدوية التخدير تعمل على تعطيل المكونات الدسمة لأغشية الخلايا. إن معظم أدوية التخدير هو مركبات حلولة على نحو كبير في الدسم وذات تراكيب كيميائية مختلفة على نحو واسع يراوح بين الغازات الخاملة البسيطة والستيرويدات المعقدة. واختلافاتها الفيزيائية والكيميائية الكبيرة قد دعمت الفكرة القائلة إن المواد المخدرة يجب أن تعمل بطريقة ما غير نوعية لتثبط الوظيفة العصبونية. وقد أظهر بحث حديث أن أدوية التخدير تتداخل فعليا مع پروتينات معينة كثيرة التنوع تعرف بالمستقبلات receptors، وتوجد على سطح خلايا الأعصاب. وتتضمن عائلات المستقبلات هذه نسخا مختلفة عن بعضها على نحو دقيق، بحيث تميل كل مجموعة إلى أن تكون ذات انتشار مسيطر في مناطق معينة من الجهاز العصبي المركزي. إن وجود أنماط فرعية subtypes معينة على مجموعات جزئية من الخلايا فقط سوف يحدد إذًا أي الخلايا سوف تتأثر بالمخدر.

لذلك تركز الدراسات المعاصرة على تحديد أي من الأشياء المختلفة في المستقبلات هي أهداف المواد المخدرة، وعلى فهم كيف تتفاعل الأدوية مع المستقبلات لتغيير وظيفة الخلية وكيف تنتج هذه التغيرات الخلوية «أعراض» التخدير المرغوب فيها وغير المرغوب فيها.

إعطاء إشارات تهدئة^(**)

 لقد وجدت مجموعات متعددة من پروتينات المستقبلات على سطح العصبونات، ولكن تلك التي تتفعل بالنواقل العصبية الكيميائية قد حازت على معظم الاهتمام في أبحاث التخدير، لأنها تنظم على نحو دقيق الاتصال عبر «خطوط الهاتف» العصبية. وكما يوحي اسمها، فإن جزيئات النواقل العصبية تنقل الرسائل بين العصبونات عند نقاط الاتصال التي تسمى المشابك synapses. وهي تقوم بذلك بالانتقال بين ما يسمى العصبون ما قبل المشبك عبر مسافة دقيقة لترتبط بالمستقبلات الموجودة على غشاء العصبون ما بعد المشبك. وعندما تحرض كمية كافية من جزيئات الناقل العصبي المستقبل الملائم، فإن غشاء الخلية العصبية ما بعد المشبك يولد كمونا كهربائيا يسير على طول العصبون إلى العصبون التالي في الشبكة نفسها. إن السيروتونين والگلوتامات والنورإپينفرين والأسيتيل كولين هي نواقل عصبية درست على نحو واسع لدورها في إحداث هذه الإشارات عبر الجهاز العصبي المركزي.

  وفي مبحث التخدير ناقل عصبي آخر يسمى گاما أمينو حمض البيوتيريك⁽ GABA^{( 5}، وقد حاز أغلب الاهتمام بسبب قدرته على إيقاف الاتصال العصبي. وGABA هو ناقل عصبي مثبط؛ إذ يساعد على الحفاظ على توازن كلي في الجهاز العصبي بإحداث تخامد في قدرة العصبونات على الاستجابة للرسائل المهيجة من الخلايا الأخرى. لذلك السبب كان التفكير بأن الناقل GABA يؤدي دورا مركزيا في تأثيرات أدوية التخدير.

 إن معظم المستقبلات على الخلايا ما بعد المشبك والتي تتفاعل مع الناقلGABA ينتمي إلى مجموعة تسمى ligand-gated ion channels، أو القنوات الأيونية (الشاردية) التي تفتح أبوابها عن طريق الربيطة. فعندما يرتبط الناقل GABA(الربيطة) بالمستقبل، يتغير شكل هذا المستقبل، مما يؤدي إلى انفتاح القناة التي تدخل الأيونات المشحونة سلبيا إلى الخلية. وبعد ذلك فإن زيادة تركيز الأيونات السلبية يولد كمونا سلبيا، مما يمنع الخلية من التمكن من توليد نبضة كهربائية استثارية.

 والمستقبِل الذي يعتقد أنه الهدف الرئيسي للمواد المخدرة هو الناقل GABAمن النمط الفرعي A أو GABA_A، وهو نفسه المسؤول عن التأثيرات العلاجية لأصناف من المركنات والمنومات وبالذات البنزوديازپينات benzodiazepines، مثل الکاليوم valium. وإن تراكيز منخفضة جدا من البنزوديازپينات تزيد وظيفة المستقبل GABA_A، وهذه علاقة من السهل إثباتها، لأن الأدوية المعاكسة التي تعيق ارتباط البنزوديازبين بالمستقبل GABA_A تزيل بسرعة تأثيرات هذه الأدوية.

ولسوء الحظ لا يوجد مثل هذه الأدوية المعاكسة لأدوية التخدير العام لكي تزودنا بمعلومات عن المستقبلات الهدف. وعلى أي حال فإن دراسات تستخدم أجزاء من مناطق مختلفة من الدماغ والخلايا العصبية ومأخوذة من نسج مزروعة، قد أظهرت أن كلا من المواد المخدرة الإنشاقية والوريدية تطيل من فترة التيارات الكهربائية ما بعد المشبكية التي تولد بوساطة المستقبلات GABA_A .

 ويعتقد أن المواد المخدرة تزيد من وظيفة المستقبلات GABA_A عن طريق تفاعلات ترتبط من خلالها بتجاويف منفصلة، أو عن طريق الارتباط بحموض أمينية محددة ضمن المستقبلات نفسها وبإطالة فترة انفتاح القنوات، مما يزيد التأثيرات المثبطة لجزيئات GABA_A المرتبطة بالمستقبل. وبتركيزات عالية بالقدر الكافي، فإن أدوية التخدير وحدها قد تحفز مستقبلات الناقل GABA.

 إن معظم الخلايا العصبية يحتوي على المستقبلات GABA_A، ولذلك فإن العلماء لم يستطيعوا تفسير كيف يمكن للمواد المخدرة أن تؤثر انتقائيا في مناطق مختلفة من الدماغ، وقد استمر ذلك حتى ظهور الاكتشافات المهمة خلال العقد الماضي بأن المستقبلات GABA_A ليس لديها جميعها الخواص نفسها من النواحي الشكلية والفارماكولوجية. فالمستقبلات GABA_A هي معقد پروتيني مكون من خمس وحدات فرعية، حيث يمكن أن تمتزج وترتبط بعدة تراكيب. وعلى الأقل يوجد 19 نوعا من وحدات فرعية GABA_A في الثدييات، ومعظمها لديه عدة أنماط فرعية subtypes، ولذلك فإن العدد الممكن للتراكيب مرتفع جدا. إن الوحدات الفرعية غالبا ما ترى في العصبونات، وهي تحدد على أنها ألفا وبيتا وگاما. وفي الحقيقة، يتكون معظم المستقبلات GABA_A من وحدتين فرعيتين ألفا واثنتين بيتا وگاما واحدة، ولكنه أحيانا تحل وحدة دلتا أو إبسيلون محل گاما بحسب المنطقة من الدماغ. ولكن الاكتشاف الأهم هو أن التركيب المكون من الوحدات الفرعية يغير على نحو لافت الخواص الفارماكولوجية: إن وجود فرق في وحدة فرعية واحدة في تركيب المستقبل GABA_A  يحدد إمكانية الاستجابة  لمادة مخدرة معينة وكيفيتها.

التأثيرالواسعللتخدير(***)   إن كلا من التأثيرات المرغوب فيها وغير المرغوب فيها للأدوية المخدرة تنشأ عن قدرتها على تثبيط الفعالية العصبية في الجهاز العصبي المركزي، الذي يضم الدماغ والنخاع (الحبل) الشوكي ويتحكم في التنفس ومعدل ضربات القلب. وتحاول الأبحاث الحالية أن تحدد بدقة المناطق والتراكيب العصبية التي يؤدي التغيير في وظيفتها إلى إحداث كل من العناصر المكونة للحالة التخديرية.     فاعليات الحالة التخديرية(****)   التركينsedation نقص الاستثارة، وتتظاهر بالزيادة في فترة الاستجابة والكلام المبهم ونقص الحركة. تنقص الفعالية العصبية عبر مناطق قشرة الدماغ. الغياب عن الوعيunconsciousness (ويسمى أيضا التنويمhypnosis) نقص في الإدراك والاستجابة للمنبهات. يكون التثبيط القشري أكثر منه في التركين. كذلك يهبط النشاط على نحو ملحوظ في المهاد thalamus، وهو منطقة مهمة لتكامل العمليات الدماغية. عدم التحركimmobility عدم وجود حركة كاستجابة للمنبهات، كالهز والحرارة. إن تثبيط الفعالية العصبية للنخاع الشوكي هو السبب الرئيسي لهذا الشلل المؤقت، مع أن المخيخ (وهو منطقة تحكم في الحركة) قد يسهم في ذلك. النساوةamnesia عدم تذكر فترة التخدير. يبدي العديد من تراكيب الدماغ تغيرات محدثة بالمواد المخدرة، بما فيها الحصين، اللوزة، القشرة أمام الجبهية، القشرة الحركية والحسية. فاعليات أخرى إرخاء عضلي وزوال الألم (التسكين analgesia) ويتم أحيانا تضمينهما عند تحديد الحالة التخديرية، ويعزيان إلى تثبيط فعالية النخاع الشوكي.

كبح النقل(*****)   لقد وجد أن الأدوية المخدرة تخمد النقل العصبي بطرق منها زيادة تأثيرات الناقل العصبيGABA، وهو جزيء يحمل إشارة تمنع الخلايا العصبية من الإطلاق. ويركز البحث الحالي على الكيفية التي تتفاعل وفقها الأدوية مع مستقبلات الناقل GABA الخلوية لكبح الفعالية  العصبية.     إشارة لالتزام الصمت تؤدي نبضة كهربائية في غشاء خلية عصبية لتحرير الناقل GABAإلى المشبك، وهو المنطقة الواصلة مع عصبون آخر. تعبر الجزيئات فاصلا صغيرا وترتبط بمستقبلات نوعية للناقل GABA في الخلية ما بعد المشبك. وفي عدة مناطق من الدماغ، توجد مستقبلات الناقلGABA خارج المشبك وعلى جسم الخلية العصبية، وتتفعل بوساطة الناقل GABA الذي يتدفق خارجا من المشبك.     المواد المخدرة والناقل GABA: تغيير الشحنة إن النمط الفرعي للمستقبل الذي يسمى GABAA هو عبارة عن قناة في الخلية ما بعد المشبك تتكون من خمس وحدات فرعية پروتينية. وعندما يرتبط الناقل GABA به، يفتح المستقبل ليدخل الأيونات ذات الشحنة السلبية، فيزيد من استقطاب الغشاء الخلوي ويمنع العصبون من توليد النبضة الكهربائية (في اليسار). ويعتقد أن المواد المخدرة تعمل عن طريق الارتباط بشقوق في المستقبل GABAA وإطالة مدة فتح القنوات، مما يسبب فرط استقطاب الغشاء الخلوي (في اليمين).

 ولأن أنماطا فرعية مختلفة من المستقبلات GABA_A تسيطر في مناطق مختلفة من الدماغ، فإن الباحثين صاروا حاليا قادرين على نحو متزايد على أن يفسروا بدقة كيف تستطيع المواد المخدرة أن تنتج تأثيرات محددة في مناطق مختلفة من الجهاز العصبي المركزي عن طريق تفحص كيف تتفاعل الأدوية في هذه المناطق مع مستقبلاتها الهدف.

نحو تحديد أدق لأهدافنا^(******)

 قررت وزملائي أن نركز على تحديد المستقبلات التي تؤثر في الخواص المعطلة للذاكرة، فلذلك ركزنا دراساتنا على المستقبلات GABA_A في الحصين. ومن المعروف أن المواد المخدرة تسبب النساوة في جرعات أخفض بكثير من تلك الضرورية للغياب عن الوعي وعدم التحرك، وهو تأثير معروف بالنسبة إلى أطباء التخدير مثلا، لأن المرضى نادرا ما يتذكرون محادثاتهم في الفترة ما قبل التخدير وبعد الصحو منه مباشرة. ومع ذلك ولأسباب غير معروفة يعاني بعض المرضى تذكرًا غير متوقع لأحداث جرت خلال الجراحة نفسها. وهكذا، فعن طريق إيجاد المستقبلات الهدف الصحيحة لتأثيرات التخدير المسببة للنساوة قد يصبح من الممكن أن نحدد المرضى الذين لديهم خطورة الصحو أثناء العمليات، لأن لديهم نقصا في هذه المستقبلات. وكبديل لذلك، يمكن تطوير استراتيجيات دوائية لمنع حدوث الصحو أو على الأقل منع تذكر حدوثه.

 لقد كان من المدهش خلال عملنا أن نجد أنه حتى المستقبلات خارج المشبك يمكن أن يكون لها دور في عمل المواد المخدرة. إذا كان المشبك يعمل كلوحة قواطع بين خليتين، فإن المستقبلات في محيط المشبك أو المنتشرة على طول جسم الخلية العصبية يمكن أن نتصورها كقواطع موضوعة على الخط الهاتفي نفسه. إن المستقبلات GABAA هذه، تفعل حتى بتراكيز منخفضة جدا من مادةGABA التي تكون موجودة طبيعيا في الحيّز الخارج الخلوي أو تتناثر من المشابك المجاورة. وكما يبدو، فإن أعدادا كبيرة من المستقبلات الخارج المشبكية توجد في مناطق معينة من الدماغ، مثل الحصين والمهاد thalamus  (وهي منطقة لها علاقة بالوعي وتوليد الألم)، وكذلك مناطق في القشرة والمخيخ.

لقد اكتشفنا مصادفة دور المستقبلات GABAA الخارج المشبكية كأهداف للأدوية المخدرة بعد محاولاتنا غير الناجحة لبعض الوقت في أن نحدد المستقبلات ما بعد المشبكية الحساسة لتراكيز المواد المخدرة الخفيفة التي تسبب النساوة. وكنا قد بحثنا عن مجموعات المستقبلات ما بعد المشبكية التي تتعدل تآزريا من قبل الپروپوفول propofol والميدازولام midazolam، وهما اثنان من الأدوية الأكثر استخداما كمثبطات عصبية، ولم نجد أيا من هذه المستقبلات أيضا. وعلى أي حال، اعتمد عملنا على أخذ تسجيلات للتيارات الكهرفيزيولوجية المولدة في العصبونات الحصينية في النسج المزروعة، ولاحظنا أن التراكيز المحدثة للنساوة قد زادت على نحو مهم من التيارات المنخفضة المدى، التي تولد من قبل المستقبلات GABA_A الخارج المشبكية. فعوضا عن تكوين استجابة عند «لوحة القواطع»، كانت الأدوية تعمل على إحداث طنين سكوني أو مثبِّط في الخط الهاتفي نفسه مسببا التشويش على الاتصال.

  ووجدنا أن الدواءين الوريديين إيتوميديت etomidate وپروپوفول وحتى المخدر الإنشاقي إيزوفلورين تزيد مدى التيار بمقدار 35 ضعفا، وذلك بتراكيز أخفض بعدة مرات من تلك الضرورية لإحداث عدم التحرك immobility. والباحثون الآخرون بمن فيهم< M.فارانت> و <G.S.بريكلي> وزملاؤهما [في جامعة لندن(UCL)]، قد وصفوا هذا التيار المنخفض حتى بغياب أدوية التخدير. ولكن ما فاجأ مجموعتنا هو حساسية المستقبلات الخارج المشبكية على نحو مهم لكل من أدوية التخدير الوريدية والإنشاقية، في الوقت الذي لم تسبب التراكيز المنخفضة إلا تغيرات يمكن إهمالها في التيارات ما بعد المشبكية. والدراسات السابقة، مثل دراستنا، قد ركزت على نحو واضح على المجموعة الصحيحة من پروتينات المستقبلات، ولكنها كانت تنظر في الاتجاه الخاطئ.

  وأخيرا توصلت تجاربنا إلى أن المستقبلات GABA_A الخارج المشبكية كانت مختلفة هيكليا على نحو طفيف عن مجموعات المستقبلات ضمن المشبك، من حيث إنها تحوي على نحو رئيسي الوحدة الفرعية alpha-5  التي تفتقدها المستقبلات ما بعد المشبكية عموما. وهذا التغير المفرد بدا أنه السبب في حساسيتها حتى لكميات ضئيلة من أدوية التخدير. لقد كانت هذه النتائج مثيرة لنا، لأن هناك إثباتات متزايدة من علماء العلوم العصبية الذين يعملون على أسئلة بحثية أخرى حول أن المستقبلات GABA_A التي تحوي الوحدة الفرعية alpha-5  لها دور في عمليات الذاكرة المعتمدة على الحصين، وهذا يدعم نظريتنا بأن المستقبلات alpha-5 الخارج المشبكية مسؤولة عن تأثيرات الأدوية في الذاكرة. ولكي نثبت نظريتنا أكثر، لجأنا إلى إجراء التجربة على الفئران المعدلة وراثيا والتي لا تمتلك الوحدة الفرعية alpha-5 وعلى الفئران الطبيعية التي تمتلك الوحدات الفرعية هذه. وكما هو متوقع، ففي الفحوص السلوكية كانت الفئران الطبيعية حساسة لجرعات الإيتوميديت المسببة للنساوة، في حين لم تظهر التأثيرات الدوائية في الذاكرة عند الفئران التي ينقصها المستقبل.

 ووجدنا أيضا أن فقدان المستقبلات alpha-5 GABA_A ليس له تأثير في أي من نتائج التخدير: التركين، عدم التحرك، التنويم، الاستجابة للمنبه الألمي. فقد كانت نفسها في مجموعتي الفئران. وأظهرت هذه النتائج أن تأثيرات الإيتوميديت في الذاكرة يمكن أن تفصل عن خواص الدواء الأخرى بالاعتماد على الفارماكولوجية الخاصة بوحدات فرعية معينة في المستقبل. وقد أعطتنا هذه التجارب أيضا النموذج الأول عند حيوانات التجربة للاختلافات في المستقبلات التي قد توجد عند البشر ويمكنها أن تشرح بعض حالات المقاومة لقدرة المخدر على إحداث النساوة. إن الدراسات الحالية سوف تحدد فيما إذا كانت أدوية التخدير العام الأخرى تستهدف أيضا المستقبلات alpha-5 GABA_Aلتحدث النساوة.

 وفي الوقت نفسه توظف مختبرات في أوروبا وأمريكا تقنيات تجريبية لاستكشاف تأثيرات التنويم وعدم التحرك لأدوية التخدير. فمثلا طور<E.G.هومانيكس> [من كلية طب بيتسبرگ] فئرانا تفتقد للوحدة الفرعية deltaمن المستقبلات GABA_A التي من المعروف أنها تمنح حساسية عالية للستيرويدات العصبية neurosteroids. لقد وجدت مجموعته أن الفئران المفتقدة لدلتا كانت كما هو متوقع أقل حساسية للمخدر ذي الأساس الستيرويدي «ألفاكزالون» alphaxalone في الاختبارات التي تقيس قوة الدواء على إحداث الغياب عن الوعي. ولكن الفئران المعدلة لم يظهر عليها فرق في استجابتها للپروپوفول والإيتوميديت وأدوية التخدير غير الستيرويدية الأخرى عند مقارنتها بمجموعة الشاهد الطبيعية. عموما لا تستخدم أدوية التخدير الستيرويدية حاليا، ولكن هذه النتائج أكدت المبدأ القائل بأن أصنافا مختلفة من أدوية التخدير تستهدف مجموعات فرعية مختلفة من المستقبلات GABA_A.

لقد غيرت مثل هذه التجارب الفكرة القديمة التي تقول إنه لكون أدوية التخدير مختلفة فيما بينها كيميائيا، فإنها يجب أن تُحدث تأثيراتها المتعددة بآلية عامة معينة. ويبدو أن التطوير التجريبي للأدوية المخدرة قد عثر على مواد كيميائية تنتج تأثيرات نهائية متشابهة، مع أن كل دواء منها يعطي هذه التأثيرات عن طريق آليات خاصة به.

 على سبيل المثال، الإيتوميديت هو المخدر الوحيد في الممارسة السريرية الانتقائي للمستقبلات GABA_A التي تحتوي على وحدات فرعية beta-2 أو beta-3وليس beta-1. وبالفعل فإن الفروق بين تحت الوحدات beta  التي تستجيب للإيتوميديت وتلك التي لا تستجيب، أنها لا تحتوي حتى على تغير في حمض أميني واحد في نقطة معينة في الهيكل المكون لوحدات الپروتين الفرعية. وقد طورت شركة الأدوية ميرك Merk  فئرانا منقولة الجينات (المورثات) مع طفرة في موقع الحمض الأميني ضمن الوحدة الفرعية beta-2، ووجدت أن الإيتوميديت كان أقل تأثيرا في إحداث غياب الوعي عند الحيوانات، ولكن تأثيرات عدم التحرك الخاصة بالدواء قد بقيت. ولّد <U.رودولف> [عندما كان في جامعة زيوريخ] فئرانا منقولة الجينات مع الطفرة نفسها في الوحدة الفرعية beta-3، ووجد أنها أزالت على نحو كبير فعالية الإيتوميديت والپروپوفول في إحداث الغياب عن الوعي والتسكين عند الحيوانات. وعلى العكس، فقد تبين أن الألفاكزالون كان له التأثير نفسه في كل من الفئران الطبيعية وتلك التي تحمل الطفرة، مما يشير إلى أن الوحدات الفرعية هذه هي على الأغلب أهداف غير مهمة لهذا الدواء.

 وحتى الآن، لم يتحدد ما إذا كانت الطفرات الدقيقة في الوحدات الفرعية للمستقبلات beta-2 و beta-3  تؤثر في الخواص المخدرة للدواء. كما أن مناطق الجهاز العصبي المركزي في الفئران المنقولة الجينات التي تتأثر بالطفرات مازالت مجهولة، مع أن بعض الدلائل تقترح أن المستقبلات GABA_A  الخارج المشبكية في المهاد يمكن أن تكون مهمة. وإذا أخذنا هذه الدراسات جميعا وجدناها تؤكد الدور المركزي الذي تؤديه المستقبلات GABA_A في عمل أدوية التخدير. والخطوة القادمة ستكون البدء بترجمة هذه المعرفة المأخوذة من أدوية التخدير العام الحالية إلى أدوية تكون غير عامة.

معالجة موائمة للغرض منها^(*******)

 كما بين بحث مجموعتي والمجموعات الأخرى فإن المستقبلات الخارج المشبكية alpha-5 GABA_A في الحصين هي أساسية لتأثيرات الإيتوميديت المحدثة للنساوة، وربما لأدوية التخدير العام الأخرى المستخدمة حاليا. وتقترح هذه النتائج أن الأدوية التي تتجنب أو تستهدف ذلك المستقبل المحدد، بإمكانها أن تحفظ انتقائيا تشكل الذاكرة أو تمحوه بحسب الحاجة.

 في الحقيقة، يتم تطوير مثل هذه المركبات لاستخدامات أخرى. إن الأدوية المركنة-المنومة ـ التي لا تعمل على الوحدة الفرعية alpha-5، ومن ثم ليس لها تأثير مشوش للذاكرة كما في البنزوديازپينات وبعض الحبوب المنومة المعينة ـ هي في المرحلة ما قبل السريرية. وأما الگابوكزادول Gaboxadol ـ وهو الدواء الأول الذي يستهدف انتقائيا المستقبلات GABA_A  الخارج المشبكية لزيادة وظيفتها ـ فإن التجارب السريرية عليه تُجرى حاليا. لقد طُوِّر الگابوكزادول في البداية كدواء مضاد للاختلاج، ولكنه يدرس حاليا كدواء محدث للنوم؛ إنه يستهدف المستقبلات GABA_A المحتوية على الوحدة الفرعية delta والموجودة على نحو رئيسي في المهاد والمخيخ، ولذلك فإنه قد يتجنب التأثير في الذاكرة. إن خاصية حصر الذاكرة الموجودة في المركبات المشابهة والتي تتفاعل  مع المستقبلات alpha-5، يمكن أن تكون مفيدة جدا في حالات الجراحة؛ إذ ستكون من الأدوية المرغوب فيها بشدة، تلك الأدوية التي تحدث النساوة من دون تثبيط التنفس أو منعكسات الطريق الهوائي أو الجهاز القلبي الوعائي. وبالمشاركة مع أدوية التخدير الأخرى يمكن أن يُستخدم دواء مزيل للذاكرة للوقاية من حالات الصحو أثناء العمليات على سبيل المثال. وقد تكون مثل هذه الأدوية مفيدة لوحدها في علاج المرضى الذين يعانون اضطراب الشدة بعد الرض posttraumatic stress disorder عن طريق تثبيط ذكريات معينة مثيرة للشدة.

إن التعامل مع تأثيرات التخدير في الذاكرة هو مثال واحد على المقاربة الجديدة لعلم التخدير التي سوف تكون ممكنة مع مثل هذه الأدوية التي يجري العمل عليها. ففي العديد من الحالات يكون التثبيط العصبي الواسع والشامل لأدوية التخدير الحالية غير ضروري وغير مرغوب فيه. ومع خلطة من المركبات، كل منها يحدث نتيجة واحدة مرغوبا فيها، ستكون النسخة المستقبلية من العناية التخديرية قادرة على جعل المريض يتحدث غير شاعر بالألم عند رد كسر في أحد أطرافه، أو يكون عديم الحركة ومركنا ولكنه واع في أثناء تبديل مفصل الورك لديه. إن هذه المقاربة المتعددة الأدوية تستخدم فعليا على نحو واسع في جوانب أخرى في العناية المتعلقة بالجراحة، وأكثرها في علاج الألم بعد العمليات.

إن التخدير حاليا أكثر أمانا مما مضى، ولكن بكل تأكيد ليس خاليا من الخطورة. ولدينا فرصة كبيرة حاليا لننتقل إلى ما بعد مرحلة الإيثر باتجاه نمط حديث فعلا للعناية التخديرية.                    

المؤلفة

Beverley A. Orser

  أستاذة علم التخدير والفيزيولوجيا في جامعة تورونتو وممارسة التخدير في المستشفى الجامعي Sunnybrook Health Sciences Center ورئيسة قسم أبحاث التخدير في كندا. وتركز <أورسر> كونها طبيبة وباحثة، على تحسين سلامة المرضى. وبدراسة الآليات الجزيئية التي تتضمنها أدوية التخدير، فإنها تأمل أن تدفع قدما تطورات العناصر الجديدة والعلاجات المرتبطة بها ليكون التحكم فيها أكثر دقة. وتعمل <أورسر> أيضا مستشارة لشركة الأدوية ميرك، التي طورت مساعد النوم «گابوكزادول».

  مراجع للاستزادة

Anesthesia Safety : Model or Myth ? Robert 5. Lagasse  in Anethesiology , Vol 97, pages 1609 – 1617 ; December 2002.

Molecular and Neuronal Substrates For General Anaesthetics . Uwe Rudolph and Bernd Antkoweak in Nature Reviews Neuroscience , Vol 5 pages 709-720; September 2004.

Emerging Molecular Mechanisms of General Anesthetic Action . Hugh C. Hemmings et al. in Trends in pharmacological Sciences Vol 6 No pages 503-510; October 2005.

α5 GABA_A Receptors Mediate the Amnestic but Not Sedative – Hypnotic Effects of the General Anesthetic Etomidate . Victor Y. Cheng et al . in  Journal of Neuroscience Vol 26 No 14, pages 3713-3720; April 5-2006.

(*)LIFTING THE FOG AROUND ANESTHESIA            

(**)Signaling Silence

(***)Anestheisa’s Broad Impact                               

(****)Components of the Anesthetized State

(*****)Jamming Transmission

(******)Narrowing Down Targets

(*******)Tailored Treatment

(********)Risk-Management Tools

(1)properties ج: فاعلية.

(2)inhalation

(3)leftover                                                           

(4)cognitive unbinding

(5)gammaaminobutyric acid

(6)sampler