قصة الاتصال الخلوي

قصة الاتصال الخلوي^(*)

تُؤوي الخلايا البالغة الصغر في أجسامنا شبكات اتصال داخلية مذهلة.

وفهم كيفية تعضي (ترتيب) تلك الدارات يمكن أن يساعد العلماء

على إيجاد علاجات جديدة للعديد من الاضطرابات الخطيرة.

<D .J. سكوت> ـ <T. پوسون>

 

يعلم كل من مارس اللعبة الجماعية «الهاتف»، وفيها يصطف المشاركون ثم يحاولون تمرير رسالة من شخص إلى آخر، أن الرسالة تصل في نهاية المطاف محرفة بدرجة يستحيل معها تعرفها. ولهذا يبدو مذهلا أن مجرد جزيئات داخل خلايانا تقوم باستمرار بمحاكاة لعبة «الهاتف» من دون أدنى تحريف للمعلومات المنقولة.

 

يبدأ نقل الإشارة في خلية ما حينما تلتحم جزيئات مرسالية مثل الهرمونات بحزيئات مستقبلة لها على سطح الخلية. ويُحرض هذا الالتحام الخلية على نقل أمر المرسال على طول مسارات نوعية للتأشير إلى جزيئات تستجيب لذلك الأمر. وفي حالتنا هذه تتضمن الاستجابة تنشيط إحدى الجينات متبوعا بإنتاج وإفراز الپروتين الذي تكوده هذه الجينة. ولكن كيف يتم إنجاز مثل هذا التأشير المضبوط؟ إن الإجابة عن ذلك ظلت محدودة حتى عهد قريب.

 

وفي الواقع، ما من أحد يستطيع البقاء حيا من دون مثل هذا التأشير signaling الدقيق في الخلايا. فوظائف الجسم لا تتحقق بنجاح إلا عندما يستمر التخاطب بين الخلايا. وعلى سبيل المثال تطلق الخلايا الپنكرياسية الأنسولين كي توعز للخلايا العضلية بأخذ السكر من الدم من أجل الطاقة. وكذلك تُصدر خلايا الجهاز المناعي تعليماتها إلى أقربائها بمهاجمة الغزاة الدخلاء، وتبعث خلايا الجهاز العصبي رسائل سريعة إلى الدماغ أو تتلقاها منه. ولا تثير تلك الرسائل الاستجابات الصحيحة إلا لكونها تُنقل نقلا دقيقا في عمق الخلية المستقبلة لها وتوجَّه إلى الجزيئات المضبوطة القادرة على تنفيذ التوجيهات.

 

ولكن كيف تنجِز الدارات داخل الخلايا هذا النقل البالغ الدقة؟ لزمن طويل، لم تتوفر للبيولوجيين إلا تفسيرات أولية، بيد أنهم في الأعوام الخمسة عشر الماضية أحرزوا تقدما كبيرا في الكشف عن الكود code الذي تستخدمه الخلايا في اتصالاتها الداخلية. وتقودنا الإنجازات المستمرة إلى استراتيجيات جذرية جديدة لمكافحة الأمراض التي تنجم عن التأشير الخطأ في الخلايا أو التي تتفاقم بسببه، ونخص بالذكر أمراض السرطان والسكري واضطرابات الجهاز المناعي.

 

تشذيب المسألة⁽¹⁾

في أواخر الخمسينات من القرن العشرين، ظهرت أول التبصرات⁽²⁾ حول نقل المعلومات في الخلايا، فقد حدد <G .E. كريبس> و<H .E. فيشر> [من جامعة واشنطن] والراحل <W .E. ساذرلاند، جونير> [من جامعة ڤاندربلت Vanderbilt] أول جزيئات معروفة لنقل الإشارات في السيتوپلازم. وقد نال هؤلاء الثلاثة جوائز نوبل لاكتشافاتهم.

 

وفي بواكير الثمانينات من القرن العشرين كان الباحثون قد جمعوا تفاصيل عديدة عن كيفية حدوث النقل الإشاري signal transmission. فعلى سبيل المثال، عادة ما يبدأ هذا النقل بعد أن يرسو مؤقتا مرسال messenger (غالبا هرمون) مسؤول عن نقل المعلومات بين الخلايا على مُسْتَقْبِلَة receptor نوعية خاصة به على سطح الخلية المستقبلة، بطريقة القفل والمفتاح lock and key. ويمكن لمثل هذه المستقبلات (التي تعد المكافئ الوظيفي للهوائيات antennae) أن تنقل الأوامر المرسالية إلى داخل الخلية لكونها (أي المستقبلات) ذات ارتباط مادي بالسيتوپلازم. ويعد الپروتين مستقبلة نموذجية، وهو سلسلة مُطوّاة من الحموض الأمينية. ويتضمن ما لا يقل عن ثلاثة قطاعات (مجالات) domains: منطقة خارجية لرسو أحد الهرمونات أو أي مرسال آخر، ومُكوِّن يمتد فوق الغشاء الخارجي للخلية، و«ذيل» يمتد بعض المسافة داخل السيتوپلازم. فعندما يرتبط مرسال ما بالموقع الخارجي للمستقبلة يحرض هذا الارتباط تغيرا في شكل الذيل السيتوپلازمي، مما يسهل تآثر interaction الذيل مع واحد أو أكثر من الجزيئات الناقلة للمعلومات في السيتوپلازم. وهنا تستهل هذه التآثرات بدورها شلالات cascades إضافية للتأشير داخل الخليةintracellular signalingg.

 

ما من أحد حتى الآن لديه تفسير جيد لكيفية وصول البلاغات إلى مواقعها المقصودة من دون أن يعتريها تحريف في الطريق. ففي الماضي كان يُنظر إلى الخلايا على أنها أكياس شبيهة بالبالونات مملوءة بسيتوپلازم حسائي يحتوي على پروتينات وعُضَيّات⁽³⁾ organelles  طافية. وفي مثل هذا الوسط الخالي من البِنَى، كان يصعب علينا أن نفهم كيف يستطيع جزيء المرسال الداخلي أن يهتدي بسرعة وثبات وعلى نحو مضبوط إلى الفريق المناسب المطلوب لنقل أمر ما إلى «العاملين» في أعماق الخلية الذين يستطيعون تنفيذ ذلك الأمر.

 

حول أهمية مكعبات الليگو⁽⁴⁾

أما اليوم فقد تنامى لدينا فهم كامل لهذا الموضوع انطلاقا من جهود بُذِلت لتحديد الپروتينات السيتوپلازمية الأولى التي يتم الاتصال بها من قبل مستقبلات منشَّطةactivated  (أي مرتبطة بالمراسيل) تنضوي في فصيلة مهمة وكبيرة تحت اسم كينازات التيروزين المستقبِلة receptor tyrosine kinases. وتنقل هذه المستقبلات الحيوية أوامر هرمونات عديدة تنظم التضاعف الخلوي أو التخصص specialization أو الاستقلاب (الأيض) metabolism. ولقد سُميت بهذا الاسم لأنها كينازات، بمعنى أنها إنزيمات تضيف الزمر الفُسْفاتية من أجل «فَسْفَرة» phosphorylation حموض أمينية مختارة في سلسلة پروتينية ما. وكما بين <R .T. هنتر> [من معهد سولك للدراسات البيولوجية في كاليفورنيا]، فإنها تضيف زمر الفُسْفات بالذات إلى الحمض الأميني المسمى تيروزين.

 

دور الوحدات البنائية (الموديولات) في التأشير غالبا ما تكوّن الجزيئات التي تُشكل دارات تأشيرية في الخلايا وحداتٍ بنائية modules (مؤلفة من مكونات تُنفذ مهام متميزة). وقد انبثق بعض هذا الاكتشاف من دراسات لجزيئات تُعرف باسم كينازات التيروزين المستقبِلة (اللوحة الأولى). فحينما يلتحم هرمون بهذه الجزيئات على سطح خلية ما، (اللوحة الثانية) تجتمع المستقبلات زوجا زوجا وتضيف زمرا فُسْفاتية إلى التيروزين (الذي هو حمض أميني) عند الذيول السيتوپلازمية. وبعدئذ تَعْلق (تنشبك) وحدات بنائية تدعى وحدات SH2 (موجودة في پروتينات معينة) على التيروزينات التي جرى تغييرها (اللوحة الثالثة). ويتيح هذا الوصل لوحدات إنزيمية «متحدّثة» talkative موجودة في الپروتينات أن تلتقط الأمر المرسالي وتمرره إلى غيرها.

 

لقد دلّت البحوث التي قام بها في الثمانينات <J. شليسنگر> [من جامعة نيويورك] وآخرون غيره على أن ارتباط الهرمونات بكينازات التيروزين المستقبِلة على سطح الخلية يتسبب في تجميع أفراد جزيئات المستقبِلة المنفردة في أزواج وتثبيت الزُّمر (المجموعات) الفسفاتية على التيروزينات الكائنة على الذيول السيتوپلازمية. وفي محاولة لفهم ما يحدث تاليا، وجد أحدنا (پوسون) وزملاؤه أن هذه المستقبلات المتبدلة تتآثر مباشرة مع الپروتينات التي تحتوي على وحدة بنائية (موديول) module أسموها القطاع SH2 SH2 domain. ويشير مصطلح «القطاع» أو «الوحدة البنائية» إلى تتال (تتابع) sequence  قصير نسبيا يتكون من نحو 100 حمض أميني يتخذ بنية محددة ثلاثية الأبعاد داخل پروتين ما.

 

القطاع SH2 (البنية الكروية) لأحد جزيئات التأشير مرتبط بقطعة من مستقبلة (النموذج العصوي). ويعود توافق أحدهما مع الآخر جزئيا إلى انجذاب جَيْب موجب الشحنة في القطاع SH2 إلى مجموعة فسفات سالبة الشحنة كانت قد أُضيفت إلى الحمض الأميني «تيروزين» في المستقبِلة. وكذلك يتم تلاؤم الحموض الأمينية المجاورة في المستقبلة بشكل محكم داخل أخدود كاره للماء في القطاع SH2. وتستطيع جميع القطاعات SH2 أن ترتبط بالتيروزينات الحاملة للفسفات، ولكنها تختلف في شركاء الارتباط، لأنها تتباين في قابليتها للتشابك المحكم بالحموض الأمينية التي تقع إلى جوار التيروزين في الپروتين.

 

في حينه، كان الرأي السائد هو أن الرسائل يتم نقلها داخل الخلايا بشكل رئيسي عبر تفاعلات إنزيمية يقوم فيها جزيء بتغيير جزيء آخر من دون أن يرتبط به بإحكام ومن دون أن يتغير هو نفسه. ومن اللافت للنظر أن المستقبلات المُفَسْفَرة لم تغير بالضرورة من كيمياء الپروتينات الحاوية على القطاع SH2، بل اكتفت عوضا عن ذلك بتحريض القطاعات SH2 على الاشتباك بالتيروزينات المرصعة بالفسفات، وكأن القطاعات SH2 والتيروزينات مكعبات ليگو معشق بعضها مع بعض.

 

ومع منتصف التسعينات من القرن العشرين كشفت مجموعات بحثية بقيادة پوسون و<H. هانافوزا> [من جامعة روكفلر] وآخرين، أن العديد من الپروتينات العاملة في الاتصالات الداخلية يتألف من خيوط من وحدات بنائية (موديولات) يفيد بعضها بشكل رئيسي في وصل پروتين بآخر. وأحيانا توجد پروتينات في مسارات التأشير لا تحتوي بمجملها على شيء سوى وحدات موصلة linker modules.

 

ولكن كيف أسهمت تلك الوحدات البنائية اللاإنزيمية في الاتصال السريع والنوعي داخل الخلايا؟ تتمثل إحدى الإجابات عن ذلك بأنها تساعد القطاعات الإنزيمية على نقل المعلومات بشكل فعّال. فعندما يشتمل پروتين ما، يحمل موصلا linker، على وحدة بنائية إنزيمية أيضا، فإن ارتباط المنطقة الموصلة بپروتين آخر غيره يمكن أن يضع الوحدة البنائية الإنزيمية في أفضل مكان لها. فمثلا، يمكن لفعل الربط هذا أن يجلب في الوقت نفسه المنطقة الإنزيمية إلى جوار العوامل التي تقدحها، ويجعلها على تماس مباشر مع الهدف المقصود للإنزيم. وفي حالة پروتينات معينة تحتوي على القطاع SH2 يمكن للوحدة البنائية الموصلة أن تتطوّى folded أوّلا حول المنطقة الإنزيمية على نحو يوقف النشاط الإنزيمي. وحينما ينبسط القطاع SH2، لكي يشغِّل مُستقبِلة منشَّطة (مفعلة)، فإن هذا التحرك يحرر الإنزيم للتأثير في هدفه.

 

ميزات المهايئات لقد تبين أن الجزيئات المهايئة adapter، التي تتألف كليا من وحدات بنائية موصلة مثل SH2 وSH3، هي أدوات مهمة في العديد من مسارات التأشير. إنها تمكن الخلايا من الاستفادة من پروتيناتٍ لولاها لما استطاعت هذه الپروتينات أن تنشبك في دارة ما للاتصالات. فهنا، على سبيل المثال يجتذب الپروتين المهايئ Grb2 (اللون الأحمر) پروتينا إنزيميا (هو Sos) إلى مسار تقوده مستقبلة لا تملك هي نفسها وسيلة للارتباط بالإنزيم Sos بشكل محكم.

 

وحتى حينما يتألف پروتين مكتمل من لا شيء سوى وحدات (موديولات) ربط الپروتينprotein-binding modules، فإنه يستطيع أن يعمل بمثابة مهايئ adapter لا غنى عنه، على شاكلة شريط للطاقة الكهربائية مدسوس في مَقْبَس socket وحيد. وهنا تندس إحدى وحدات المهايئ البنائية في معقَّد التأشير النامي، في حين تستمر الوحدات البنائية الأخرى بالسماح لمزيد من الپروتينات بالارتباط بالشبكة. وهناك فائدة مهمة لهذه المهايئات الجزيئية، وهي أنها تمكن الخلايا من الاستفادة من إنزيمات لولاها ما أمكن لهذه الإنزيمات أن تدخل على نحو مناسب في دارة معينة للتأشير.

 

كما يمكن للوحدات البنائية اللاإنزيمية أن تدعم الاتصال بأساليب أخرى. فهناك جزيئات معينة في مسارات التأشير تصوغ وحدة ربط پروتيني ووحدة ربط دناوي  DNA-binding module تتواشج مع (أو تتعرف إلى) تتالٍ معين من نكليوتيدات⁽⁵⁾ الدنا DNA nucleotides في جينة ما. ولقد أظهر <J.  دارنل، جونير> [من جامعة روكفلر] أنه حين يرتبط أحد هذه الپروتينات، عبر وحدته الموصلة، بكيناز منشَّط مستقبِلةٍ، فإن التآثر بينهما يحث الپروتين المقيد (المكبل) على الانفكاك ثم الانتقال إلى النواة والارتباط بجينة معينة، وبذا يحفز اصطناع الپروتين. وفي هذه الحالة يكون الإنزيم الوحيد في سلسلة التأشير هو المستقبِلة نفسها، وكل شيء يحدث عقب تنشيط المستقبلة، إنما يتم عبر تعرف الپروتين پروتينات أخرى أو دنا آخر.

 

وفيما كانت تتوالى هذه الاكتشافات المتنوعة، أوضح العمل في ميادين أخرى أن السيتوپلازم ليس في الواقع عديم الشكل؛ فهو مكتظ بالعُضَيّات والپروتينات. وتشير هذه النتائج معا إلى أن التأشير البالغ الدقة داخل الخلايا يعتمد بشكل عميق على التواشج (الشبيه بتعشق مكعبات الليگو) بين پروتينات مختارة، وذلك بوساطة وحدات موصِّلة وپروتينات مهايِئة مخصَّصة لهذا الغرض. وتضمن هذه المعقدات التلاقي الفوري للإنزيمات أو وحدات ربط الدنا بأهدافها، وأن يحدث ذلك وفقا التتالي الصحيح حالما يتم تنشيط مستقبلة ما على سطح الخلية.

 

سمات الأمان تعزز التخصصية

إن الدراسات الخاصة بكينازات التيروزين المستقبِلة وبالقطاعات SH2 ساعدت أيضا على إيضاح كيف تضمن الخلايا ألا تتحد إلا الپروتينات الصحيحة لتشكيل أي مسار تأشيري مختار. فبعد تحديدهم القطاعات SH2، سرعان ما تحقق العلماء من أن هذه الوحدات البنائية موجودة فيما ينوف على 100 من الپروتينات المنفصلة. فما الذي كان يمنع مستقبلات مُنشَّطة مختلفة من جذب الپروتينات نفسها المحتوية على القطاع SH2، ومن ثم من إحداث تأثيرات متطابقة في الخلايا؟ إنه من الأساسي جدا، كي يقوم الجسم بوظائفه بنجاح، أن تسبب الهرمونات والمستقبلات المتنوعة تأثيرات متباينة في الخلايا. ومن أجل تحقيق مثل هذه التخصصية (النوعية) specificity يجب على المستقبلات أن  تشغِّل مسارات اتصالٍ مختلفة.

 

استكشاف الأمراض البشرية

يتضمن عدد مذهل من الاضطرابات البشرية تأشيراsignaling  شاذا في الخلايا. ويُعَد السرطان، الذي يتميز بتكاثر الخلايا وهجرتها غير المنضبطين، مثالا وجيها على ذلك. ففي أصوله ينجم السرطان عن طفرات جينية. وتمارس بعض تلك الطفرات أذاها عبر ما تسوق إليه من فرط نشاط للپروتينات في المسارات الناقلة للإشارات داخل الخلايا، وبالأخص في المسارات التي تحرض الخلايا طبيعيا على الانقسام استجابة لأوامر خارجية. وهذه الپروتينات المتأثرة تجعل الخلايا تسلك وكأن خلايا أخرى غيرها تطلب إليها باستمرار أن تنقسم وتتكاثر حتى في حالة عدم إرسال مثل هذه الأوامر. إن مثبطات الإشارة هي الآن قيد الاستعمال ضد سرطان الثدي، وهناك المزيد قيد التطوير. فمثلا، توحي التجارب السريرية الحديثة بأن عقارا قادرا على منع «التخاطب» المفرط من قبل إنزيم يدعى كيناز التيروزين أبلسون Abelson tyrosine kinase  يمكن  أن يساعد على معالجة أشكال معينة من ابيضاض الدم (اللوكيميا). وعلى نحو مشابه يكون التأشير المفرط عنصرا مدمرا في متلازمة موروثة تُعرف بمرض تكاثر اللمفاويات المرتبط بالصبغي X X-linked lymphoproliferative (XLP) disease، فعند المصابين بالمرض XLP يطلق ڤيروس إپشتاين-بار (الحميد عادة) العنان لاستجابة جامحة مميتة لدى الخلايا التائية «القاتلة» killer T cells في الجهاز المناعي. وقبل عامين وجد الباحثون سبب ذلك الفرط التفاعلي المميت. فقد تبين أن المصابين بالمرض XLP يفتقدون پروتينا صغيرا اصطُلح على تسميته SAP، ويتألف من قطاع SH2 وحيد (ينتمي إلى القطاعات SH2 التي وردت في متن المقالة). فحينما تكتشف الخلايا التائية القاتلة إصابة خلايا أخرى بڤيروس إپشتاين-بار، فإنها تُشغِّل switch on  شلالا تأشيريا  داخليا يمكّنها من مهاجمة الخلايا المصابة. ونشير إلى أن الپروتين SAP يُبْقي الهجوم في العادة تحت  السيطرة عن طريق قيامه بتغليف مواقع تآثرية لبعض مكونات التأشير، ومن ثم كسره سلسلة التأشير. أما من دون الپروتين SAP، فإن المصابين بالمرض XLP يفتقدون مثبطا مهما لفرط نشاط الخلايا التائية. لقد تسببت البكتيرة يرسينيا پستس بجائحة الموت الأسود في القرن الرابع عشر. وتتبع تلك البكتيرة مسارات التأشير لدى خلايا العائل (الثوي) من أجل تعزيز انتشارها هي ذاتها. وكذلك يمكن أن ينشأ المرض حينما يعتري منظومات التأشير داخل الخلايا (التي ينبغي أن تكون شغّالة) الكثير من الهدوء، على غرار ما يحدث في اضطرابات متنوعة تتضمن استجابات مناعية قاصرة. ويحدث التأشير القاصر كذلك في الداء السكري من النمط الثاني diabetes type 22. فالخلايا العضلية والدهنية (الشحمية) في الجسم لا تأخذ السكر من الدم إلا حينما يوعز إليها بذلك من قبل الأنسولين المرسل من الپنكرياس. فإذا أخفقت مستقبلات الأنسولين الموجودة على هذه الخلايا في إيصال الرسالة الأنسولينية إلى جزيئات النقل في الداخل، فقد يسبب ذلك الداءَ السكري الذي يتمثل في ارتفاع غير سوي لتركيز السكر في الدم. والأدوية التي تؤخذ عن طريق الفم (الفموية)، والتي تصمم لزيادة نشاط مستقبلات الأنسولين أو نشاط المكونات اللاحقة في شلال التأشير يمكنها أن تحل بشكل فاعل محل حقنات الأنسولين العلاجية بالنسبة إلى بعض مرضى السكري. وقد ثبت نجاح أحد هذه المركبات التي تنشط المستقبلات الأنسولينية لدى الفئران. وتعد البكتيريا والڤيروسات وسائط خبيرة في استثمار منظومات تأشير الخلايا البشرية كي تنتشر فيها وتتكاثر. وتتضح هذه المقدرة خصوصا لدى بكتيريا مثل يرسينيا پستس Yersinia pestis التي سببت طاعون «الموت الأسود» black death  في القرن  الرابع عشر، ولدى سلالات الإشريكية القولونية (إشريشيا كولاي) Escherichia coli المسببة للأمراض.  فهذه الميكروبات تَحقن پروتيناتها الخاصة داخل الخلايا البشرية. ويغير بعض هذه الپروتينات مسارات التأشير بطرق تستطيع تعزيز ارتباط البكتيريا بخلايا العائل (الثوي) وتجريد الدفاعات المضادة للبكتيريا لدى تلك الخلايا في آن معا. أما الڤيروسات، فإنها غالبا ما تشق طريقها إلى داخل الخلايا البشرية عن طريق ارتباطها بمستقبلات تُدير دارات التأشير، ومن ثم يمكنها تحوير شبكات الاتصال الداخلي للخلية على نحو يعزز تضاعفها وانطلاقها. ويعد ڤيروس عوز المناعة البشري (HIV) الذي يسبب الإيدز واحدا من ڤيروسات عديدة تعمل بهذه الطرق الشنيعة. وكلما توضحت الروابط بين شذوذ التأشير والأمراض أكثر فأكثر، يتزايد بالضرورة شيوع العلاجات التي ترمم أو تعوض هذه الاختلالات.

 

يتبين أن الجواب في غاية البساطة. فكل قطاع SH2 يتضمن منطقة تتوافق بإحكام مع تيروزين يحمل مجموعة فسفاتية (فسفوتيروزين). ولكن كل قطاع يتضمن كذلك منطقة ثانية تختلف من قطاع إلى آخر. وحسبما كشف <C .L. كانتلي> [من جامعة هارڤارد]، فإن تلك المنطقة الثانية تتعرف تتاليا معينا مؤلفا من ثلاثة (أو نحو ذلك) من الحموض الأمينية مجاورة للفسفوتيروزين. وهكذا تستطيع جميع القطاعات SH2 أن ترتبط بتيروزين مفسفر، ولكن هذه الوحدات تتباين في تفضيلها للحموض الأمينية المجاورة في المستقبلة. ولهذا فإن الحموض الأمينية الموجودة حول التيروزين تؤدي عمل كود يقوم بتحديد نسخة القطاع SH2 التي يمكنها الارتباط بمستقبلة معينة حاملة للفسفوتيروزين. ولما كان كل قطاع من القطاعات SH2 يرتبط هو نفسه بقطاع إنزيمي مختلف أو وَحْدة وصل مختلفة، فإن هذا الكود يملي كذلك أي المسارات سيتم تنشيطها وصولا إلى المستقبلة. وتعمل الأنواع الأخرى من وحدات الوصل على نحو مشابه.

 

تُسرِّع السقالات نقل الإشارات تستطيع الپروتينات السقالية المتثبتة على بضعة پروتينات أخرى أن تؤمِّن قيام جزيئات تأشيرية متعددة بالعمل في وقت واحد. فأحد هذه الپروتينات (InaD) (في المخطط) يقوم، في خلايا عين ذبابة الفاكهة (وهي عين مركبة تحوي عدة عيون صغيرة كما في الصورة)، بالتشغيل والاشتراك في إرسال الرسائل الإبصارية إلى الدماغ. وهنا تحتل ثلاثة من القطاعات الموصلة الخمسة “PDZ” (على نحو منفصل) قنية أيونية وإنزيما يفتح القنية حينما يضرب شعاع الضوء مستقبلة ضوئية (رودوپسين) قريبة وإنزيما يغلق القنية بعد ذلك فورا. أما القطاعان PDZ المتبقيان، فإنهما يساعدان على نقل المعلومة عن طريق الإمساك بجزيئات التأشير الأخرى في مكانها.

 

ويوضح المبادئَ التي وصفناها أحدُ المسارات الذي يتم تنشيطه بفعل پروتين يدعى عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية platelet-derived growth factor. فهذا العامل غالبا ما يتحرر بعد تأذي أحد الأوعية الدموية. ويؤدي ارتباطه بكيناز تيروزين مستقبلة فريد موجود على سطح خلية عضلية ملساء في جدار الوعاء الدموي إلى تجمع مثل هذه المستقبلات، وأن تصبح مُفَسْفَرة phosphorylated على التيروزين. ويجتذب هذا التغير إلى المستقبلة پروتينا يدعى Grb2 يتألف من قطاعِ SH2 نوعيٍّ يجانحه في كل من جانبيه قطاع وصل آخر هو SH3. ويعتبر الپروتين Grb2 واحدا من المهايئات الكلاسيكية، ولا يملك قوة إنزيمية على الإطلاق، ولكن القطاعات SH3 التابعة له (والتي تميل للارتباط بالحمض الأميني المسمى پرولين) تشْبُك بالمستقبلة پروتينا يحوي إنزيما يدعى Sos. وهنا يقوم الإنزيم Sos بتنشيط پروتين مقترن بالغشاء يدعى Ras، يقدح بدوره سلسلة من التفاعلات الإنزيمية. وفي نهاية المطاف تنبه stimulate هذه التفاعلات پروتينات في النواة تعمد إلى تنشيط الجينات التي تسبب انقسام الخلايا، وهو فعل يعزز التئام الجروح.

 

في هذه الصورة المجهرية يتوضح پروتينان سقاليان في الخلية العصبية (أو العصبون) الكبيرة. أولهما المسمى يوتياو yotiao (اللون الأخضر) يقيد الإنزيمات الناقلة للإشارة والمجاورة لقنية أيونية مشاركة في نقل الإشارات. والآخر المسمى PSD-95 (اللون الأحمر) يشبك مستقبلة وقنية أيونية مختلفة عند مشابك مختارة تمثل نقاط التماس بين العصبونات. ويميز اللون الأزرق في كلا العصبونين موضع إنزيم تأشير نوعي.

يبدو أن شبكات التأشير التي تديرها كينازات التيروزين المستقبلة تعتمد على پروتينات مهايئة صغيرة نسبيا. وتُظهر تحليلات دارات الاتصال في الخلايا العصبية (العصبونات neurons) للدماغ أن بعض الپروتينات في المسارات العصبونية تمتلك أعدادا كبيرة جدا من قطاعات الوصل. وغالبا ما تعرف هذه الپروتينات باسم جزيئات سقاليةscaffolding molecules  لكونها تسبِّب على الدوام تثبيت مجموعات من پروتينات التأشير معا في مكان واحد. ويعني وجود مثل هذه السقالات أن بعض شبكات التأشير يجري حبكها داخل الخلايا. ويمكن لهذا الحبك أن يعزز السرعة والدقة في نقل المعلومات.

 

أمكن إبصار تدفق الرسائل في خلية جلدية عن طريق تلوين اثنين من مكونات مسار للتأشير: أحدهما پروتين سقالي (الأخضر)، والآخر واحد من إنزيمين مربوطين بتلك السقالة (الأزرق). ويأخذ الأكتين الذي هو عنصر بنيوي في الخلايا اللون الأحمر. وتكون الخلية العلوية ساكنة. ولكن ما إن نَشَّط مرسالٌ خارجي مسارا تأشيريا في الخلية السفلية حتى حرك الپروتين السقالي إنزيماته المقيدة نحو أهدافها في أعماق الخلية. وتتبين هذه الحركة باللون الأصفر المشتق من تراكب مكونات التأشير الملونة مع الأكتين (الذي كانت أهداف targets الإنزيمات مرتبطة به). وأما الكتلة الزرقاء في المركز فإنها تعكس نسخا زائدة من الإنزيم الملوَّن.

 

وفرة السّقالات

هناك پروتين سقالي مدروس جيدا يسمى PSD-95، وهو ينشط بشكل رئيسي في العصبونات العاملة في التعلم. ففي النسيج العصبي تمر الإشارات من عصبون إلى آخر عند نقاط تماس تدعى المشابك (التشابكات العصبية) synapses. ويطلق العصبون الأول مرسالا كيميائيا في صورة ناقلة عصبية neurotransmitter في شق ضيق بين الخليتين. وتقتنص مستقبلات موجودة على سطح الخلية الثانية هذه الناقلة العصبية مسببة بذلك انفتاح قنيات أيونية في غشاء الخلية. وينشِّطُ تدفق الأيونات عبر الغشاء إنزيمات لازمة لتوليد دفعة كهربائية electrical impulse (سيالة عصبية). وما إن تتولد الدفعة، حتى تسري على طول المحوار⁽⁶⁾ axon وصولا إلى تفرعات (تغصنات) المحوار الكثيرة والبالغة الصغر، فتحرضها على تحرير المزيد من الناقلة العصبية. وكيما تتولد الدفعة يجب أن يبادر كثير من مكونات جهاز التأشير إلى العمل بشكل متزامن.

 

يوجد بين وحدات الوصل المتعددة في الپروتين PSD-95 ثلاثة قطاعات تدعى القطاعاتPDZ؛ واحد يرتبط بالذيل السيتوپلازمي للمستقبلة المخصصة للناقلة العصبية المسماة گلوتامات، وثان يحتل قنية أيونية تجتاز الغشاء وتتحكم في تدفق (ولوج) inflowالپوتاسيوم، وثالث يشبك پروتينات في السيتوپلازم (كما تعمل وحدة بنائية إضافية في السقالة). وهكذا يجمع ويربط الپروتين PSD-95 على الفور بضعة مكونات للتأشير بعضها مع بعض، ممكِّنا إياها من تنسيق نشاطاتها. ونذكر هنا أن عين ذبابة الفاكهة تعتمد كذلك على پروتين سقالي يحتوي على قطاع PDZ (هو الپروتين InaD)، من أجل الترحيل الناجح للمعلومات الإبصارية من العين إلى الدماغ (انظر الشكل في الصفحة المقابلة).

 

هذا وقد عُثر حديثا في عصبونات الثدييات على معقَّد complex للتأشير سابق التكوين. وقد أُطلق على لُبِّه (مركزه) المكون من پروتين سقالي اسم يوتياو yotiao. وحسبما أظهر أحدُنا (سكوت) وزملاؤه، فإن هذا الجزيء يمسك بقوة بپروتين ذي غرض مزدوج وقدرة على اجتياز الغشاء، يؤدي دور مستقبلة للگلوتامات وقنية أيونية في آن معا. يضاف إلى ذلك أنه يشبك كينازا يضيف الفسفات إلى القنية الأيونية، وبذلك يفتحها حينما تتنشط المستقبلة بالگلوتامات. كما يؤوي هذا الجزيء الفسفاتاز⁽⁷⁾. ويُغلق الفسفاتاز المرتبط القنيةَ الأيونية كلما غابت الگلوتامات من المستقبلة. ويضمن هذا الترتيب الأنيق ألا تتدفق الأيونات عبر القنية إلا حينما تلتحم الگلوتامات بالمستقبلة.

 

إن الكينازات kinases والفسفاتازات phosphatases تتحكم في معظم أنشطة الخلايا. فإذا نشَّط أحدُ الكينازات پروتينا ما، فإن بعض الفسفاتازات ستتكفل بتثبيط ذلك الپروتين، أو العكس. وتصنع الخلايا البشرية مئات الكينازات والفسفاتازات المختلفة. ويبدو أن الپروتينات السقالية تُعَد استراتيجية شائعة لمنع الكينازات والفسفاتازات الخطأ (غير المناسبة) من التأثير في هدف ما، فهي تسهل التفاعلات الصحيحة عن طريق إبقائها الكينازات والفسفاتازات المختارة قريبة من الپروتينات المضبوطة التي يُفترض أنها تنظمها.

 

استحقاقات عديدة

ومن منظور تطوري، فإن ابتكار منظومة تأشير وحداتية (موديولية) modular signaling system سيكون مفيدا جدا للخلايا. فعن طريق مزج الوحدات البنائية القائمة ومضاهاتها تستطيع الخلية توليد جزيئات وتشكيلات جزيئية عديدة، وتستطيع أن تبني صفيفاarray من مسارات مترابطة فيما بينها من دون الحاجة إلى ابتكار مجموعة ضخمة من اللبنات البنائية. وأكثر من ذلك، فإنه عندما تنشأ وحدة بنائية جديدة يمكن لاندماجها في الوحدات البنائية القائمة أن يزيد من استعمالاتها إلى حد هائل، تماما مثلما تتسبب إضافة كود منطقة area code جديد إلى مدينة ما في تحويل أرقام الهاتف التي سبق  تخصيصها إلى أرقام جديدة كليا لخدمة مشتركين لاحقين.

 

بالنسبة إلى المتخصصين في البيولوجيا الخلوية، فإن مجرد فك مغاليق الغموض الذي يكتنف كيفية قيام الخلايا بآلاف المهام المنوطة بها كثيرا ما يعد مكافأة كافية لهم على جهودهم. ولكن المكتشفات الجديدة تحظى بأهمية تتخطى هذا الإرضاء الفكري.

 

وسرعان ما سيكشف مشروع الجينوم البشري الذائع الصيت تتالي النكليوتيدات في كل جينة بالجسم البشري. ومن أجل ترجمة تلك المعلومات إلى فهم أفضل للأمراض البشرية، فإن أولئك الذين يدرسون الوظائف الخلوية بيننا سيكون عليهم أن يتعرفوا الأدوار البيولوجية لأية جينات جديدة يتم اكتشافها، الأمر الذي يعني أننا سنحتاج إلى تبيان ما تفعله الپروتينات المقابلة وما يحدث حينما يفرط إنتاجها أو ينقص أو تختل صناعتها.

 

إننا نعرف مسبقا تتاليات الحموض الأمينية ووظائف العديد من الوحدات البنائية في پروتينات التأشير. وبذلك فإننا نملك بعض المفاتيح لتحديد ما إذا كان التتالي النكليوتيدي لجينة مجهولة سابقا يكود پروتينا تأشيريا ما، ولمعرفة أي الجزيئات التي يتآثر معها هذا الپروتين إذا كانت تلك الجينة تكوده فعلا. وحينما نمتلك ما يكفي من سجلات هذه التآثرات، فقد نغدو قادرين على رسم مخطط تشبيك الاتصالات wiring diagram في كل نمط خلوي بالجسم. وحتى باستعمالنا مخططا جزئيا، فقد يمكننا الاهتداء إلى سبل «لإعادة تشبيك» rewiring  الخلايا حينما يحدث خطأ ما، وذلك عن طريق إيقاف الإشارات الشاذة أو إعادة توزيع مساراتها نحو أهداف نقوم باختيارها (انظر ما هو مؤطر في الصفحة 33). فمثلا، قد يمكننا أن نوجه أوامر الانقسام والتضاعف في الخلايا السرطانية عبر مسارات تُصدر تعليمات لهذه الخلايا لكي تقتل نفسها بدلا من تضاعفها.

 

وبمعرفتنا اللغة التي تستعملها الخلايا للتخاطب بين بعضها بعضا وبينها وبين «عُمالها» الداخليين، سنستطيع التنصت على محادثاتها وإيجاد السُّبل المثلى للتدخل حينما تنحرف الاتصالات وتسبب الأمراض. وهكذا قد نتمكن يوما من أن نحيل «لغة الجسم» إلى علم دقيق.

 

 المؤلفان

John D. Scott – Tony Pawson

يتعاونان في فهم البنيان الجزيئي الذي يجعل الإشارات الهرمونية والإشارات الأخرى تنتقل داخل الخلايا انتقالا صحيحا. يعمل سكوت باحثا مشاركا في معهد هوارد هيوز الطبي، وهو أيضا عالم أوّل في معهد ڤولوم Vollum بجامعة أوريگون للعلوم الصحية. أما پونسون فهو رئيس برنامج البيولوجيا الجزيئية والسرطان في معهد بحوث صمويل لونينفيلد التابع لمستشفى ماونت سيناي (جبل سيناء) في تورونتو، وهو أيضا أستاذ علم الوراثة الجزيئي والطبي في جامعة تورونتو، إلى جانب أنه أستاذ متميز في مجلس البحوث الطبية بكندا.

مراجع للاستزادة 

MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. Bruce Alberts et al. Garland Books, 1994.

PROTEIN MODULES AND SIGNALLING NETWORKS. Tony Pawson in Nature, Vol. 373, pages 573-580; February 16, 1995.

SIGNALING THROUGH SCAFFOLD, ANCHORING AND ADAPTOR PROTEINS. Tony Pawson and John D. Scott in Science, Vol. 278, pages 2075-2080; December 19, 1997.

SIGNALING: 2000 AND BEYOND. Tony Hunter in Cell, Vol. 100, No. 1, pages 113-127; January 7, 2000.

The European Molecular Biology Laboratory SMART database Web site is at httpJ/smart. embl-heidelberg.de/

The Howard Hughes Medical Institute News Web site is at www.hhmi.org/news/scott.htm

The Oregon Health Sciences Vollum Institute Web site is atwww.ohsu.edu/vollum/faculty/scott/index.htm

The Samuel Lunenfeld Research Institute at the Mount Sinai Hospital, Toronto, Web site is atwww.mshri.on.ca/pawson/research.html

Scientific American, June 2000

 

(*) Cell Communication: The Inside Story

(1) Refining the Question

(2) insights

(3) والعضيات تراكيب محاطة بأغشية، مثل النواة والميتوكوندريا mitochondria.

(4) Lego Blocks (التحرير)

(5) هي اللبنات البنائية للجينات، وهي التي تحدد تتاليات الحموض الأمينية للپروتينات. (التحرير)

(6) وهو الاستطالة الطويلة للخلية العصبية، التي تنتقل السيالة العصبية عبرها إلى الخلايا العصبية المجاورة. (التحرير)

(7) وهو إنزيم ينزع الفسفات من الپروتينات. (التحرير)